近日，他開發出一種全新的聲流控技術——立體聲流技術（Stereo acoustic streaming，SteAS）。該技術可實現對低至30nm的聚苯乙烯微球片上富集和低至150nm的微球連續式聚焦和篩分，并已被用于患者血液中循環腫瘤細胞及外泌體的篩分純化。

據介紹，立體聲流技術兼具聲波操控和流體動力學操控的優勢，具有靈活、高效、溫和等特征，很適合作為一種通用的操控技術，以用于小體積生化樣品的預處理和檢測。

在相關論文里，楊洋針對微米尺寸和納米尺寸生化顆粒物操控的不同需求開發了兩套立體聲流平臺，分別為立體聲流隧道（stereo acoustic streaming tunnel，SteAST）和自適應虛擬微通道（self-adaptive virtual microchannel），并展示了該技術在單細胞多模式操控和外泌體篩分中的潛力。

值得強調的是，該技術應用潛力并不限于生物樣品，任何采用離心機分離純化的場景，都能采用該技術進行替代，材料包括但不限于金、銀、聚苯乙烯、二氧化硅、乳膠等。目前來看，床旁檢測（Point-of-care diagnostics）和液體活檢（Liquid biopsy）仍是微流控技術的各種潛在應用中最有機會落地的場景。然而對小體積復雜生化樣品的預處理技術的發展是滯后于片上檢測技術的。

近年來，片上庫爾特計數器、數字PCR、拉曼、三代測序等技術的出現提供了不同維度的檢測方案，精度可達單堿基水平，但是往往需要大型設備來完成樣品的預處理。尤其是針對百納米的生物顆粒物，超速離心幾乎是唯一的方案，但是昂貴的價格、耗時的操作和高的損失率限制了超離的普及。

通過對立體聲流技術進行多級整合，可對小體積納米顆粒進行即時的片上多級分離、富集和檢測，縮短目前微流控技術和片上實驗室（Lab on a chip）目標之間的距離。

用立體聲流技術，將操控極限尺寸提高至30nm

據介紹，納米顆粒物是近年來備受關注的研究目標之一，其作為藥物載體、表面涂層或敏感單元，被廣泛用于生物醫學、化學、材料和光電子等領域。按性質軟硬來區分，納米顆粒物可被分為：以有機無機材料組成的“硬”顆粒、以及各種生物納米顆粒為主的“軟”顆粒。

納米級的尺寸，讓這些顆粒物具備不同的性質和功能。例如，不同尺寸的金納米顆粒載體有不同的代謝周期，可以通過控制其尺寸，用于調控藥物在體內的循環時間。其中，外泌體作為尺寸在30-150nm的一類外泌囊泡，被認為在細胞通訊中起到重要作用，并且是多種疾病的潛在標志物。

盡管這些納米顆粒物具備研究價值和應用價值。但是，昂貴復雜的純化富集技術比如超速離心、密度梯度離心、排阻色譜等，帶來了極高的硬件門檻，這讓研究規模和應用推廣遭受限制。尤其是面對生物納米顆粒物時，其脆弱的膜結構、同類樣品間的巨大差異和復雜的成分，對純化技術的生物兼容性、操控能力和穩定性提出了極高的要求。

聲流控技術是一種理想的解決方案，該技術通過結合聲鑷技術和微流控技術，在微尺度的流道中引入聲波，來實現對顆粒物和流體的驅動。在技術原理上其類似于光鑷技術，即用聲代替光去“抓”“移動”和“推”目標。相比于光，聲在可集成性、驅動效率和生物兼容性上有明顯優勢。

同時，相比于復雜的光路和昂貴的光源，聲波器件往往只需電學激勵即可驅動。并且得益于與集成電路相兼容的加工工藝，其大規模加工難度較低，封裝尺寸往往能做到毫米甚至微米水平。

研究中，該團隊采用的固體狀配型薄膜體聲波諧振器的尺寸處于百微米水平，非常適合與微流控技術集成。在驅動效率上，聲波的波速遠低于光波，這使得同樣的功率下能引發的聲波輻射力遠高于光輻射力。

此外，在生物兼容性上，聲波作為一種非接觸的操控手段，其作用力本身是均勻溫和的，已在單細胞操控領域應用多年，并已作為聚焦技術被用于商品化流式細胞儀當中。但是，面對生命科學中復雜的操控需求和納米尺寸的顆粒物，經典的聲流控技術無法實現多模式操控和納米級操控能力。

（來源：資料圖）

針對操控模式和操控能力這兩大瓶頸，楊洋和所在的天津大學精密儀器與光電子工程學院教授段學欣課題組開發出了立體聲流技術。與依靠聲波驅動的經典聲流控技術不同的是，該技術通過強化聲流體效應，在微尺度內引發三維分布的聲流體渦旋來實現操控。

通過對于微流道的設計，該團隊將聲流體渦旋的尺寸限制在微米量級，并且渦旋之間可以相互連接形成一對虛擬的隧道。這時，粒子會被聚焦至隧道中心，并會在側向流的作用下向下游移動。

聲流體渦旋與微流控側向流體的配合，一方面豐富了聲波單一的驅動模式，為操控帶來了更多可能性。在單器件上也可實現對單細胞的旋轉、捕獲、篩分、染色等多模式操控。另一方面，它也能彌補聲流控技術對納米級尺寸顆粒操控能力的不足，將操控的極限尺寸提高至30nm。

相關論文于2022年先后發表在Microsystems&Nanoengineering和Science Advances上。楊洋擔任第一作者，其導師段學欣擔任通訊作者。

審稿人評價稱，該技術擁有極好的性能，為聲波操控技術在生物樣品預處理中的應用提供了一個良好范式。同時，也指出了初稿在機理解釋和作圖表達直觀程度上的不足。

為此，課題組補充了更多的機理討論和仿真展示，來說明立體聲流與各種邊界條件之間的關系和粒子在虛擬通道中的運動過程。楊洋表示：“這部分修改對不同學科背景的研究者了解我們的技術是十分重要的。”

注定是一場科研“馬拉松”

事實上，從2015年決定從器件底層設計出發進行技術開發，就注定了該技術的研發是一場“馬拉松”。在正式立項之前，他們經歷了兩年之久的技術探索期。

據悉，該課題組曾首次將GHz體聲波諧振器與微流控技術結合，來實現流體和顆粒物操控。在此之前，領域內更關注GHz器件在生化傳感中帶來的靈敏度增益，學界曾以一款成功商品化的聲學傳感技術——石英晶體微天平為目標進行研發，并應用在氣體檢測當中。

在探索期，該團隊學習參考了國際知名聲流控課題組的工作，借此來解決基礎的封裝、進樣和系統搭建等基礎問題，同時也發表了此次技術的第一篇論文，實現了多相流的混合。

2016年之后，聲流控領域快速發展，從純聲波主導的驅動模式，拓展到聲流-聲波混合驅動模式，這讓課題組意識到通過設計調整側向流、聲流和聲波的空間分布，或許能打破聲流和聲波互相干擾的耦合狀態，從而實現操控性能的提升。

在組內多次討論后，該項目于2017年正式立項，經過器件設計、仿真驗證、設計流片和基礎測試之后，該團隊拿到了第一版器件。

很幸運的是，第一批器件就表現出了遠超前人的操控能力。那時，楊洋和所在團隊帶著該成果，參加了微流體領域最權威的國際學術會議MicroTAS 2017。

期間，與會者對三維分布的聲流很感興趣。但是，很遺憾他們當時沒能給出完整的實驗結果和機理討論，來展示這種立體操控的特點。回國后，課題組開始思考如何完成立體聲流的三維表征。

由于熒光顯微鏡只能觀察x-y平面，無法表征三維分布的聲流體渦旋和渦旋內粒子的x-z平面的軌跡，而這對解釋和優化立體聲流體又是至關重要的。

在嘗試多種方案之后，他們最終選擇改裝共聚焦顯微鏡來完成表征。“這里要特別感謝萊卡、蔡司、奧林巴斯的工程師們對共聚焦顯微鏡選型和改裝提供的幫助。獲得測試數據之后，經過迭代優化的第二版器件很快完成加工，并且達到了預期性能指標。最終在天津醫科大學腫瘤醫院任秀寶教授團隊的支持下，我們完成了真實患者樣品的分離實驗。”楊洋表示。

（來源：資料圖）

幸得學界和業界相助，相關成果均已申請專利

楊洋表示在技術、虛擬通道的自適應性發現是比較意外的收獲。一開始他們只是想表征在不同濃度樣品中的富集能力。具體實驗中卻發現，虛擬通道會根據樣品濃度自發的擴張和收縮。

（來源：資料圖）

在高濃度樣品中，虛擬通道的直徑能擴張至幾十微米來提高載量和回收效率；在低濃度樣品中，會收縮至幾微米來提高濃縮倍數。這種虛擬管壁的彈性讓該技術具備很好的濃度兼容性，因此更加適合用于生物樣品這類批次間有顯著差異的樣品預處理。

楊洋還表示，合作者們的支持和幫助讓人同樣難忘。如今，科研的節奏越來越快，面對成果壓力，合作者能在數年的項目周期里對他們保持支持，是項目得以順利完成的重要保障。

如同之前提到的，為了拍攝立體聲流的空間分布，課題組當時聯系和試用了市面上所有共聚焦顯微鏡，并且在工程師幫助下進行設備的改裝。

在這期間，廠商工程師團隊、清華大學醫學院顯微平臺、天津醫科大學和南開大學顯微平臺老師們，都提供了寶貴的建議。此外，在生物樣品的處理和產物鑒定上，天津醫科大學尹海芳教授團隊提供了重要支持。

目前，相關成果全部已經申請專利，包括發明專利三項、PCT專利（Patent Cooperation Treaty，專利合作條約）三項，具備從器件底層設計至應用端的全流程自主知識產權。

此外，楊洋表示：“我們在立項初期的定位，是希望開發一種類似于離心機的通用樣品預處理工具，這要求其在擁有堪比超速離心的富集性能的同時，兼具微流控技術的小樣品的即時處理能力。”

因此，他認為課題組接下來應該會一方面關注該技術在應用端的場景拓展，另一方面會根據應用需求進行定制和儀器化開發。

而楊洋個人的科研興趣，仍會關注對于立體聲流的操控能力和操控模式的進一步提高和拓展。

就操控能力來說，在本文介紹的兩篇論文里，他和所在課題組分別完成了單細胞和納米粒子的操控，即百微米至數十納米水平的操控。后續，其希望通過設計優化，來將操控能力推動到生物大分子水平。

在操控模式方面，微流控技術雖然有諸多優勢，但是始終與生命科學研究邏輯和習慣是不符的。因此，該團隊更希望在經典的培養皿-顯微鏡體系中開展研究。

針對這一需求，課題組期待能將立體聲流技術的應用場景進一步拓展至開放環境，這需要對機理和工作模式有更多的理解和設計，同時也是他們的重要研究方向。