結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是一組通常起源于異常隱窩病灶的異質性腫瘤疾病。結直腸癌的異質性可以表現出不同的臨床和病理特征，從而導致不同的治療結果和預后。因此，針對具有不同情況的不同患者，給與例如基因檢測或循證醫學等個性化治療是必要的。僅依靠標準化診斷指南和分子測序不足以解決所有患者的問題。

人類癌細胞系是最常用的基礎癌癥和藥物研究模型。然而，這些模型中很少有能夠完全覆蓋所有針對原發性腫瘤突變和轉錄異質性研究需求的。另一種體外模型是患者來源的異種移植物（PDX），這種模型具有更高的準確性，但構建難度相對較大。此外，其臨床應用具有通量低和處理時間長的明顯局限性。不過，由于異種移植物微環境的完整性，它目前仍然是驗證腫瘤藥物敏感性的金標準。

類器官是干細胞根據發育生物學原理自組織形成的三維細胞復合體，而器官芯片則是采用微芯片制造方法制造的微流控細胞培養裝置。目前，癌癥類器官和器官芯片適合作為臨床轉化和精準醫療的臨床前模型（圖1）。當下，類器官和器官芯片技術的重大進步促進了體外近生理三維組織和器官的構建。將可以精確復現腫瘤特征的類器官和器官芯片微環境整合，有望為加速臨床轉化提供巨大機會。

圖1 結直腸癌的系統性治療：此圖描繪了基于類器官和器官芯片的結直腸癌基礎和臨床研究中常用的化療藥物、靶向藥物和免疫治療藥物。

據麥姆斯咨詢報道，近期，南方醫科大學以及南京金陵醫院腫瘤內科的研究人員于Cell Death Discovery期刊發表了題為“Organoids and organs-on-chips: insights into predicting the efficacy of systemic treatment in colorectal cancer”的綜述性論文。

該論文首先討論了兩種臨床前模型——成人干細胞衍生的類器官系統和器官芯片技術在預測結直腸癌系統性治療療效方面的有效性。此外，該論文重點研究了基于這兩種模型的體外和體內藥物反應的一致性，以及基于這種預測有效性調整臨床患者治療策略以作為對臨床治療參考指標的補充的可行性。

圖2 類器官作為臨床治療參考指標的補充：（A）源于患者的腫瘤類器官有為個體患者選擇治療方法的潛力。它可以向臨床醫生提供反饋，以根據藥物篩選結果調整治療決策。（B）正在進行的在美國臨床試驗注冊庫（ClinicalTrials.gov）和中國臨床試驗注冊中心等平臺注冊的基于結直腸癌類器官的臨床試驗的注冊號。

最后，該論文討論了這兩種模型的局限性，并對類器官芯片技術的發展進行了展望。與癌細胞系相比，源自患者的類器官和器官芯片在培養過程中需要消耗更多的時間和資源。腫瘤類器官培養的主要限制包括微環境的缺乏、腫瘤細胞的短期擴增、來自正常類器官的污染、培養系統中血清和生長因子的影響，以及對小鼠來源的細胞外基質（ECM）的需求。與此同時，盡管模擬了一個相對完整的微環境，器官芯片還是受限于技術穩健性、時間成本、芯片原材料以及相對于類器官較低的3D結構復雜性。其中許多因素有可能影響對療效的預測。例如，除了來自結直腸癌的類器官外，很多用于其他癌癥藥物療效比較的類器官表現并不突出，這可能與微環境的缺乏直接相關。通常，有效的預測模型需要在有意義的短期臨床治療窗口中進行藥物篩選。當然，對藥物治療的長期反應也很關鍵。在免疫治療方面，長期的臨床反應一直不盡如人意，這可以歸因于與免疫微環境相關的免疫衰竭。因此，在模型的應用過程中，需要延長藥物作用的持續時間，分析個體免疫細胞的內部變化并不斷引入新的淋巴細胞或形成含有淋巴結的多器官器官芯片，以刺激免疫細胞在三級淋巴結構聚集。此外，存在少量潛在健康的類器官或特意引入健康的類器官可能會使藥物反應的結果更加精確。這表明體外模型具有很大的改進潛力。

類器官芯片是類器官與器官芯片技術的結合。它本質上是干細胞領域和工程領域的協同。通過對類器官的進一步設計來控制干細胞行為和細胞微環境，可以打破類器官應用過程中的限制。器官芯片可以對靶器官進行人工構建及人為精確控制，而類器官可以遵循內在的發育程序進行自組裝。這兩種不同但互補的技術的融合已被大多數科學家接受。提高保真度和可重復性是類器官芯片的首要任務。此外，在類器官芯片的組裝過程中，必須控制生物物理和生化微環境以及營養供應。

圖3 類器官與器官芯片相結合，以完善類生理結構：該圖描繪了一種可能的未來，即通過將類器官和其他基質細胞加載到微流控芯片中來克服兩種模型的局限性，從而實現更有效的體外技術。

總體而言，雖然類器官芯片距離實用和廣泛使用還有很長的路要走，但其在預測治療療效方面具有巨大的潛力。目前已有一定數量的基于這些模型的臨床試驗正在進行。在治療時間窗、成本、藥物篩選效率和準確性等方面，這些體外模型很可能在短期內就可以用作臨床參考，并通過技術進步或技術融合指導個體患者治療策略的優化。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41420-023-01354-9

審核編輯 ：李倩