隨著生活水平的逐步提高，人們對高效、無痛的診療技術提出了更高的期望。在這一需求背景之下，近年來微針技術引起了人們的廣泛關注。美國科普類月刊《科學美國人》（Scientific American）評選的2020年有望改變世界的十大新型技術中，無痛注射微針給藥技術名列榜首。

微針一般由針尖長度為25～2000 μm、針尖呈斜面形或對稱錐形的三維陣列結構組成。微針可以穿過皮膚角質層屏障，在皮膚表面形成臨時微通道。利用此微通道可以將藥物直接遞送至皮內，從而提高藥物的透皮效率。微針給藥結合了局部給藥和系統注射的雙重優點，可以繞過肝臟的首過效應、減少胃腸道對藥物的降解，提高藥物的生物利用度。同時，微針不觸及分布有痛覺神經和血管的真皮層，不會引起疼痛和出血，從而可以提高患者的依從性，降低感染的風險。目前，微針已廣泛用于美容、免疫治療、疫苗接種、腫瘤及糖尿病治療、生物傳感與檢測等領域。

微針經皮給藥示意圖

生物醫用微針的發展歷史

微針的概念可以追溯到幾個世紀前中國的針灸術。隨后，這項技術在工藝和相關裝置上不斷發展，逐步演變為微針。1921年，Chambers將針頭插入棘皮動物卵核中對棘皮動物的卵細胞進行顯微解剖，并報道了“microneedle”一詞。1971年，Gerstel和Place首次在美國專利中提出微針裝置用于藥物遞送的概念（1976年6月22日授權）。該專利提出，（中空）微針作為一種藥物遞送裝置具有多個凸起，這些凸起從儲藥器中伸出，可穿透皮膚，將藥物遞送至局部或全身。此外，Pistor申請了微針輔助遞送藥物的專利，他們將微針描述為微刺結構，在微針處理后的皮膚上涂抹藥物從而實現局部透皮給藥。

微針的發展歷程

盡管前人已多次提及微針結構，但直到1998年，Henry等才利用反應離子刻蝕技術制備了硅微針，并首次將其用于處理人離體皮膚。與局部滲透相比，微針處理可使鈣黃綠素的透皮速率提高4個數量級。2001年，Alza公司公開了實心金屬微針透皮遞送抗轉錄療法寡核苷酸的研究報告。2003年，McAllister等發表了第一篇實心和中空微針輔助經皮遞送大分子蛋白和納米顆粒的研究。2005年，Miyano等以麥芽糖為基質，以抗壞血酸-2-糖苷為模型藥物，首次制備了可溶性微針，并報道了可溶性微針在經皮遞送藥物中的應用。同年，Fernandes等將實心滾輪微針應用于處理志愿者皮膚，受試者使用微針處理后皮膚緊致度增加、皺紋減少，表明微針可以用于美容等領域。同時，Wang等首次發表了關于中空微針提取皮膚組織間質液并用于檢測葡萄糖的研究。該研究表明，微針可從皮膚中提取1～10μL皮膚組織間質液，且提取得到的組織間質液中的葡萄糖濃度與血糖濃度相近，驗證了微針用于檢測葡萄糖濃度的可行性。此后，微針被廣泛用于遞送美容成分和大分子藥物、疫苗接種、過敏測試、腫瘤治療及生物體液采樣等領域。近年來，隨著微針技術的快速發展，關于微針的研究論文數量和引用頻次逐年高速增長。

微針相關研究數據：（A）研究論文數；（B）引用數。數據源于Web of ScienceTM，關鍵詞為microneedle，microfabricated needle或micropatch；數據截止日期為2022年4月6日。

生物醫用微針的種類和制備材料

（1）微針類型

一般來說，根據微針的結構和給藥策略，可以將微針分為實心微針、涂層微針、中空微針、可溶性微針及多孔微針。

（2）微針制備材料

微針的制備材料通常包括硅、金屬、玻璃、陶瓷和聚合物等。一般來說，實心微針選用惰性的生物相容性材料，因而具有較高的機械強度以保證有效透皮且不會引起皮膚刺激。與之相反，涂層微針和可溶性微針一般選用水溶性的基質材料，當微針扎入皮膚后，基質材料在皮內溶解或分解從而釋放藥物，且不會產生皮膚毒性。此外，在微針的制備、儲存和運輸過程中，微針基質材料和藥物之間的相容性也是微針在使用過程中至關重要的因素。

生物醫用微針的結構設計與使用方式

一般來說，微針通常以平整的微針陣列方式被應用。在實際應用過程中，通常的平整微針陣列難以應用于大面積皮膚或者立體不規則皮膚。為解決上述問題，研究人員引入了滾輪/貼片微針來治療較大面積的患病皮膚區域。

標準的滾輪微針：（a）和3個50mm寬的滾輪微針（總共480根微針）結合到一起的（b）微針設計結構

雖然微針處理可以在皮膚表面產生臨時的液體微通道，增強活性成分的透皮滲透效率，但微通道的產生也會將皮膚暴露于外部環境中，增加感染的風險。此外，由于皮膚屏障受損，任何外用產品中的微生物都可能轉移到皮膚中；因此，有必要嚴格控制微針和護膚成分的無菌性，以降低使用風險。

生物醫用微針在臨床醫學中的應用

皮膚與人體其他組織器官相連，有助于遞送生物活性物質。而微針可以穿過皮膚角質層屏障，將活性成分直接遞送至皮內，在活性成分遞送和疾病治療中有著良好的應用前景。另一方面，皮膚中含有豐富的新陳代謝物質，可以提供與健康相關的信息。利用微針提取皮膚組織間質液，檢測皮膚組織間質液中的新陳代謝物，可以有效地監測機體的健康狀態。

（1）疾病治療

淺表腫瘤、瘢痕、銀屑病、皰疹、痤瘡、脫發等疾病因癥狀明顯、發病率高而備受關注。通過口服和注射等全身給藥方法遞送的藥物通常在病理部位的積累劑量有限，且不可避免地會產生與體循環相關的毒性反應。如今，經皮給藥因其天然的局部靶向性已被廣泛應用于各種皮膚病的治療。然而，由于皮膚角質層的阻礙作用，藥物的透皮能力通常不理想，從而導致經皮給藥的治療效果較差。而微針可通過透皮過程中產生的可逆微通道將治療藥物直接遞送到病灶部位，大幅提高藥物的遞送效率，從而顯著增加其療效。

微針介導的脂質體包覆的順鉑納米顆粒用于癌癥治療

葡萄糖響應性微針遞送胰島素，調節血糖水平用于治療1型糖尿病 （2）分子檢測

一般來說，用于快速檢測（POCT）的生物傳感器可以通過分析體液（如尿液、唾液、汗液、眼淚、組織間質液（ISF）和血液）來監測醫學相關信號。其中，ISF由血液經毛細血管過濾形成，經淋巴管清除，其組成成分與血液存在較高的關聯性。因此，ISF是臨床診斷中替代血液的理想選擇。此外，ISF無凝血特性，在連續監測中具有良好的適用性，且組織間質液對局部組織變化敏感性高，尤其是對于局部皮膚病如黑色素瘤等。微針可以刺穿皮膚角質層從而獲取皮膚組織間質液用于生物標志物的檢測，降低了取樣過程中的刺穿深度（從1000～2000μm降到100～800μm），減少了患者的不適和抽血時產生的疼痛感，以一種非侵入的方式來監測健康狀態。

基于絲素蛋白/D-山梨糖醇微針的微創葡萄糖電化學生物傳感器的示意圖

體內鉀離子濃度的檢測：（A）微針貼片示意圖；（B）不同涂層對微針的改性；（C）插入皮膚的微針貼片示意圖

生物醫用微針的研究和應用前景展望

微針是一種極具前景的透皮給藥技術，具有微創性、局部/全身治療的靈活適用性和易處理性等優點。在過去的二十多年里，微針在大分子藥物遞送、疾病診斷和生物傳感等方面均取得了巨大進展。

在藥物遞送方面，微針可以根據病理或外界信號智能激活和自我調節。這類響應性微針在疾病治療中具有巨大的價值，適用于調節代謝和慢性病的長期居家管理，如糖尿病。此類疾病往往需要精確和重復給藥，而刺激響應性微針恰恰可以滿足這一點。另外，開發一些需外部觸發信號（光、熱、電、磁等）的刺激響應性微針，可以促進小型化、信息化的可穿戴設備產生。盡管刺激響應性微針在經皮給藥方面取得了巨大進展，但仍存在與藥代動力學、儲存條件、外部運動安全性及皮膚刺激相關的局限性。此外，刺激響應性微針雖然在小動物實驗中展現出較好的治療效果，但在大型動物甚至人體中的療效還有待進一步驗證。

微針在生物傳感方面也表現出巨大的潛力，在疾病預防和診斷方面發揮著重要作用。ISF作為一種新興的生物標志物來源，可被微針生物傳感器以微創方式檢測，在患者的個性化診斷和家庭監測方面具有廣泛的應用前景。理想的微針生物傳感器應具有良好的分析檢測性能，包括準確性、選擇性、靈敏度和重現性。此外，微針還可以與集成微型傳感器結合，通過可編程電路分析和處理數據，將數據傳輸至手機或電腦等外部設備，并根據設備的實時監測狀態（包括血糖、體液pH、電解質水平、體溫等）反饋患者所需的精確藥物劑量信息。另一方面，一些特殊的生物結構在生物醫學領域也發揮著重要作用，研究、學習和模仿自然生物結構對促進疾病治療或改進微針工業產品設計具有重要意義。

綜上所述，隨著微細加工技術的快速發展及當今社會對便攜式智能設備的迫切需求，相信在不久的將來，微針還可以在生物醫學應用之外給人們帶來意想不到的收獲。