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科研人員利用靶向納米載體激活并殺死 HIV病毒

ExMh_zhishexues ? 來源:YXQ ? 2019-04-10 11:36 ? 次閱讀
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“激活并殺死”(“Shock and Kill”)是近年來提出的治療HIV的熱點研究之一。該療法針對難以根除的HIV潛伏庫,旨在先激活再消滅,從而達到最終消除病人體內病毒的目的。然而,該療法在多項臨床試驗中屢屢碰壁,療效和安全性均未能達到預期效果。在最新發表在Science Advances的一項研究中,科研人員利用靶向納米載體試圖去解決這個療法存在的一些主要障礙。

研究背景

目前對于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的治療手段仍然局限于服用多種抗逆轉錄病毒藥物(又稱“雞尾酒”療法)。該療法雖然可以有效抑制病毒復制,卻無法徹底根除那些潛伏在宿主細胞的病毒。這些病毒寄宿在人體的正常免疫細胞中卻不表達復制,使得藥物和自身免疫系統無法識別并消滅這些感染細胞。近年來,研究人員們提出了“激活并殺死”的治療概念,并開展了多項臨床試驗(總結見綜述Cao and Woodrow, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018. doi:10.1016/j.ejpb.2018.06.002)。該治療手段利用一些潛伏激活劑(latency-reversing agents, LRAs) 去重新激活這些潛伏細胞,同時患者持續服用抗病毒藥抑制激活病毒的復制并防止其他健康細胞被感染。這些被激活的細胞往往會因為本身的病毒感染而自行凋亡或者被自身免疫系統清除, 研究人們也在嘗試結合其他手段去更有效的“殺死”這些激活細胞。但是,針對數十種免疫激活劑的臨床實驗卻不盡如人意,患者體內的潛伏病毒量并沒有出現預期中的降低,而且這些激活藥物還可能引發一些非特異性的免疫激活從而導致毒副作用。

針對這一療法的局限性,位于西雅圖的華盛頓大學Prof. Kim Woodrow組開發了特異性靶向CD4淋巴細胞的磷脂包裹的聚合物納米載體。該系統具備以下一些特性:

可以同時遞送物理化學屬性不同的藥物。這點對于需要多種藥物協同作用的抗病毒手段尤其重要,近期的研究同樣表明單一的潛伏激活劑不足以有效激活潛伏病毒,需要多種藥物協同作用。

通過物理作用包裹藥物或者化學共價鍵結合實現藥物的緩控釋放。

100 nm左右的粒徑使得納米載體通過皮下注射后可高效率地被淋巴組織吸收,而納米粒表面的CD4抗體能夠特異性靶向到HIV的主要宿主細胞CD4淋巴細胞。這些被動和主動的靶向作用能夠更有效地將LRA遞送到靶向組織和細胞,從而降低對于其他不相關聯的淋巴細胞的激活作用,在提高療效的同時降低毒副作用。

主要成果

研究人員從已報道的LRA中選出了毒副作用小藥效高的LRA進行實驗,并根據這些藥物的理化性質不同利用3種手段搭載到納米載體中(包裹在聚合物內,插入磷脂外殼中,或者與聚合物共價結合)。之后研究人員對于這些搭載不同LRA藥物的納米粒在HIV潛伏細胞系模型(J-Lat A1)中進行篩選,比較幾種藥物的體外釋放,激活效果以及細胞毒性。通過對比這幾種不同的LRA,發現其中Ingenol-3-angelate (Ing3A) 的藥效最高,同時JQ1,prostratin和Ing3A都表現出了低細胞毒性。研究人員接著對于這些LRA兩兩組合的協同效應進行了實驗和比較。首先是在細胞系中進行篩選,通過Bliss獨立性模型發現了多種兩兩結合的LRA具有協同效應(尤其包括JQ1在內的組合)。再通過比較兩兩組合的療效和細胞毒性,最終鎖定了JQ1與Ing3A為最佳組合。接下來, 通過與西雅圖福瑞德哈金森腫瘤研究中心Florian Hladik組的合作,研究人員利用 病毒抑制期中的HIV感染者提取的血液細胞進行HIV激活實驗。結果表明篩選出的JQ1和Ing3A組合顯著激活了淋巴細胞內潛伏的HIV病毒,而相同濃度單一藥物卻無法達到激活效果。相比于游離藥物組合,藥物搭載的納米粒顯示出了同樣優良的協同激活作用。

靶向納米載體的一大優勢是能夠將藥物輸送到特定的組織和細胞。 HIV潛伏細胞多數正是隱藏在淋巴組織里的CD4淋巴細胞,因而對于通過常規給藥途徑給予的游離藥物來說,很難在靶細胞和靶組織中達到有效藥物濃度。在這個研究中,科研人員進一步優化了納米載體,發現粒徑在100 nm左右表面帶負電荷的納米粒子更容易在給老鼠皮下注射后蓄積到周圍的淋巴結組織,而很少進入全身的血液循環。接著,科研人員將CD4抗體接在了納米粒表面,并用豚尾獼猴的血液細胞證實了CD4的選擇性激活特性。當將接有CD4抗體的納米載體給老鼠皮下注射后的1-3天中,發現CD4靶向特性同時還提高了納米粒在淋巴結的蓄積和停留。

研究人員接著比較游離Ing3A (Free Ing3A) 和攜帶Ing3A的靶向納米粒 (Ing3A-CD4-cbLCNP) 在老鼠模型上對于淋巴結CD4細胞的激活作用。游離藥物只在注射后20小時對于注射附近的淋巴結內的細胞有激活作用,并且該作用同時作用于CD4和CD8細胞,沒有選擇性,激活作用時間僅持續一天。而對于CD4靶向的納米粒,在注射位點附近和遠離注射位點的淋巴結中的細胞均觀察到了激活效應,并且僅有CD4細胞被激活,而CD8細胞沒有被激活。并且這一效應一直延續到注射后的第7天 。體內的熒光示蹤實驗同時證實了靶向納米粒在淋巴結CD4細胞中的高分布。在這個實驗過程中,研究人員意外發現游離的Ing3A引發了老鼠注射部位組織的炎癥反應,同時導致附近的淋巴組織中大量細胞死亡,而注射后含Ing3A的靶向納米粒的老鼠卻沒有觀察到任何不良反應和細胞凋亡的現象, 證明了該靶向納米粒可以通過緩控釋以及靶向遞送顯著降低藥物毒副作用。

此文章于美東時間3月27日在線發表于Science Advances,第一作者為華盛頓大學生物工程系博士生曹世杰,通訊作者為該系副教授Kim A. Woodrow。該項目前后獲得了amfAR(艾滋研究基金會)共計150萬美元的資助,目前正由華盛頓大學,福瑞德哈金森腫瘤研究中心以及路易斯安納大學的研究人員合作, 在獼猴體內做安全性和藥物動力學的研究,之后還將在SIV感染的獼猴動物模型上進行藥效學的研究。該項目同時獲得美國國立衛生研究院(NIH)的資助。

聲明:本文內容及配圖由入駐作者撰寫或者入駐合作網站授權轉載。文章觀點僅代表作者本人,不代表電子發燒友網立場。文章及其配圖僅供工程師學習之用,如有內容侵權或者其他違規問題,請聯系本站處理。 舉報投訴
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原文標題:Science Advances: 靶向納米載體用于激活HIV潛伏細胞

文章出處:【微信號:zhishexueshuquan,微信公眾號:知社學術圈】歡迎添加關注!文章轉載請注明出處。

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