3D腫瘤模型是一種極具潛力的抗腫瘤藥物評估平臺，不僅能夠彌補現有2D模型的不足，也能模擬體內復雜的腫瘤微環境。

鑒于此，韓國科學技術研究院的Kim團隊開發了一種用于評估藥物體外遞送效果的肺-腫瘤-血管芯片模型，并探究了影響腫瘤血管形成的關鍵因素。相關研究成果以“Vascularized Lung Cancer Model for Evaluating the Promoted Transport of Anticancer Drugs and Immune Cells in an Engineered Tumor Microenvironment”為題，發表在Advanced healthcare materials上。

據麥姆斯咨詢介紹，研究人員選用水凝膠設計了三個平行通道，右側通道用于肺成纖維細胞（HLF）和腫瘤球（A549）的共培養，其他通道負責氧氣的供給以及血管內皮細胞（HUVECs）的培養。研究人員利用HUVECs和HLF形成血管并通過改變周圍儲液槽中的體積差來控制間質流動的方向，待血管形成后引入腫瘤球。

圖1 肺-腫瘤-血管芯片示意圖

隨后，研究人員分別探究了間質流動和HLF對于腫瘤血管形成的影響，結果顯示當只存在間質流動時，才會萌發新生毛細血管，且血管形成方向與間質流動方向相反；當只存在HLF時，毛細血管的萌發成連續狀態；當間質流動和HLF均存在時才會形成完整的毛細血管網。

圖2 腫瘤血管生成的決定性因素

接著，研究人員進一步考察了間質流動、HLF和腫瘤球三個因素的組合對于腫瘤血管生成的影響。當HLF和間質流動同時存在時，血管覆蓋面積顯著增加，腫瘤球的存在對于血管面積的變化并沒有顯著影響，血管發芽時間的長短和主干血管的直徑也顯示出相似的規律。意外的是，研究人員發現腫瘤球的加入會延緩腫瘤血管的生成，這可能與A549本身的性質有關。

圖3 間質流動、HLF和腫瘤球對腫瘤血管形成的影響

為了驗證芯片中培養的血管三維結構和可視化血管標志物（VE-鈣粘蛋白）的表達，研究人員使用Z-STACK影像堆疊拍照系統，并發現來自于主干血管的VE-鈣粘蛋白在毛細血管中有顯著的表達。將異硫氰酸熒光素（FITC）-葡聚糖溶液通過主干血管注入后，發現在毛細血管中可以觀察到FITC-葡聚糖。這證實了腫瘤血管周圍復雜微環境的形成，說明該模型可用于藥物的評價。

圖4 3D腫瘤血管模型的免疫熒光圖像

接著，研究人員評估了肺-腫瘤-血管芯片模型在藥物遞送、免疫細胞輸送以及毛細血管栓塞方面的應用。給予主干血管鹽酸阿霉素（DOX）處理后，與非血管化的腫瘤芯片相比，該模型的腫瘤尺寸和腫瘤生長速率更小，且DOX的細胞攝取更多。該結果表明萌發的毛細血管可以更有效的將抗癌藥物遞送到腫瘤部位。

圖5 肺-腫瘤-血管芯片模型對于DOX的治療效果評價

研究人員選用急性單核細胞白血病細胞系（THP-1）測試了該模型在評估癌癥免疫治療方面的應用。結果發現，在非血管化的腫瘤芯片中，THP-1僅存在于主干血管；而在肺-腫瘤-血管芯片中，THP-1能夠通過毛細血管到達腫瘤附近。該結果表明此芯片模型可用于評估癌癥免疫治療。

圖6 肺-腫瘤-血管芯片中THP-1遞送效果的評估

最后，研究人員利用肺-腫瘤-血管芯片平臺測試了栓塞策略能否用于靶向腫瘤毛細血管。首先研究人員使用了DOX共軛液態金屬（EGaIn）粒子，并通過重力驅動由主干血管引入。結果發現DOX-EGaln可以輸送到毛細血管中，并且即使在流動狀態下，DOX-EGaln仍然可以留在毛細血管內。這表明腫瘤毛細血管栓塞的形成。但即使在栓塞后，腫瘤周圍也具有足夠多的營養物質，所以無法表征栓塞策略的抗腫瘤效果。

圖7 DOX-EGaln對腫瘤毛細血管的栓塞作用

綜上所述，研究人員利用肺-腫瘤-血管芯片模型探究了腫瘤血管生成的影響因素，并對該模型在藥物體外遞送、免疫細胞輸送以及毛細血管栓塞方面的應用進行了評估，證明了該肺-腫瘤-血管芯片模型用于抗癌藥物的篩選和癌癥免疫治療評估方面的潛力。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1002/adhm.202102581

審核編輯 ：李倩