分子組裝是在分子以上層次創造新物質、產生新功能的重要手段. 提升分子組裝過程的可控性和組裝體功能性是該領域的核心目標, 但由于研究復雜分子組裝體系的手段和理論的匱乏, 迄今絕大部分研究只能限于了解組裝過程始末的“黑箱”模式, 這成為該領域的發展瓶頸之一. 廈門大學田中群院士等人圍繞分子到亞細胞層次的分子組裝體系及其理論方法與模型, 嘗試將物質、能量與信息作為度量分子組裝研究復雜性的三個維度, 從簡單到復雜地逐級剖析探討分子組裝的理論研究現狀、機遇和突破口. 首先, 在物質維度上揭示分子組裝過程呈現多路徑、多階段和多尺度等復雜性; 進而在物質基礎上引入能量維度, 闡明熵驅動或熵焓互補現象普遍存在于分子組裝體系中, 并探討遠離平衡態的分子組裝體系如何產生時空有序的功能耗散結構; 繼而在物質與能量基礎上引入信息維度, 探討分子組裝信息網絡中的正、負反饋協同, 以及如何促使系統涌現出復雜的生理功能. 為了突破分子組裝理論研究的瓶頸, 似乎亟需建立更大的框架. 從物質、能量和信息的三個維度協同研究, 有望系統深入認知組裝規律, 進而建立新理論, 發展高效精準的調控手段, 提升分子組裝體系的復雜性和功能性, 并可能為生命科學和軟物質科學提供新視角和新方法.

物質科學是以認知自然物質結構和相互作用規律, 進而以創造新物質和產生新功能為主要目標的科學, 而化學合成和分子組裝是兩種最重要的手段 (圖1a). 化學合成歷經兩世紀, 著重于共價鍵的操控, 已發展出成熟的合成方法學, 在分子層次創制新型化合物, 極大拓展了化學合成的邊界, 豐富了人類的物質生活. 但是, 基于共價合成的材料在復雜性和功能性等各方面仍無法滿足當今日益增長的物質需求. 分子組裝(molecular assembly)則在分子層次以上, 基于范德華力、氫鍵和靜電相互作用等非共價鍵作用 (以下簡稱非鍵作用), 提供一種創制分子機器、智能器件和自愈合材料等功能材料和仿生材料的有效途徑, 也為從分子相互作用角度理解復雜的生命現象提供指導方法. 因而在物質科學中, 分子組裝與化學合成二者相互交融, 協同發展.

相較于成熟的合成化學研究 (圖1b), 分子組裝研究起步較晚, 發展尚不成熟. “分子組裝” 的基礎和概念雛形最早可追溯至范德華力(1873年)和“鎖–鑰”模型(1894年) 的提出, 隨后氫鍵、鹵鍵和親疏水作用等非鍵作用的發現, 極大豐富了非共價作用的類型, 然而當時這些觀測結果是獨立分散和局域的, 缺少對分子組裝領域整體性的歸納與認知, 因而限制了該領域的進一步發展. 1960年代, Charles Pedersen、Jean-Marie Lehn和Donald Cram相繼合成一系列具有離子選擇性識別的大環分子, 如冠醚、穴醚等, 并因此榮膺1987年諾貝爾化學獎. 在此基礎上, Lehn于1988年延伸了分子識別的概念, 正式定義超分子化學為“chemistry beyond the molecule”,指出“超分子化學是分子層次以上, 研究多種分子通過非共價相互作用形成有序功能聚集體的化學”. 1980年代, 化學家發現一系列有機硫分子可在金表面自發形成有序的單層膜結構. 1991年, Whitesides等基于此類現象, 提出分子自組裝 (molecular self-assembly) 概念, 即分子在平衡態下, 通過非共價作用自發形成穩定、規則聚集體的過程. 此外, 一系列新概念 (如“非共價合成”和“自適應”等) 的提出與碰撞, 也促使分子組裝領域蓬勃發展.

圖1 (a) 化學合成與分子組裝分別在物質科學中的作用和定位. (b) 二者相互交融且協同發展的化學合成與分子組裝的發展簡史.

分子組裝的概念雖然提出較晚, 但分子組裝現象廣泛存在于生命體中, 如DNA雙螺旋結構、蛋白質的多級結構和磷脂雙分子層等, 并成為復雜、精妙的生命體功能的基石. 而人工分子組裝領域在化學家的努力下和自然界的啟發下, 歷經三十余年, 在各方面取得長足的發展: 在結構復雜性方面, 大量具有精妙拓撲結構的組裝體被制備, 如分子紐結、共價–非共價雜化聚合物和巨分子組裝體等; 在可控性方面, DNA折紙術、框架核酸自組裝和框架誘導組裝等策略被用于構筑形狀、尺寸可控的組裝結構;在功能性方面, 人工光合組裝體、腫瘤治療和載藥等實現了材料性能的跨越式發展.

分子組裝通過 “自下而上” (bottom-up) 的方式, 依靠分子間多位點非鍵作用的協同, 實現在分子尺度, 精準控制材料形貌與缺陷, 已成為傳統的 “自上而下” (top-down) 之外的重要加工方法. 然而, 目前人工分子組裝體系仍無法達到生命體中的分子組裝體系的復雜、精妙和 “智能”, 且缺乏高效、精巧且溫和的調控手段. 因此, 很可能需要全面拓展乃至革新分子組裝的研究范式, 深化拓展其理論基礎.

目前分子組裝的研究范式以設計組裝基元為核心, 通過改變組裝基元獲得不同的組裝體結構和功能. 然而, 由于針對多位點非鍵作用的研究手段和分子組裝理論的匱乏, 尚無法詳細研究大部分的組裝過程. 這種只關注始末的“黑箱”研究范式極大限制了組裝領域的發展.因此, 近年來分子組裝過程的機理和理論研究愈發受關注. 但是, 現有分子組裝研究的理論研究主要通過延伸已有的化學合成理論, 如過渡態理論、速率理論等. 關于分子組裝的理論模型可追溯至19世紀初的平衡態成核生長模型, 該模型也進一步催生出Potts模型、Ising模型和膠體模型等. 但這些模型極少關注分子細節和區分各類非鍵作用, 導致其在擬合某些具備特定結構的組裝基元的組裝過程時, 產生了極大的偏差. 而隨著表征技術的發展, 分子組裝可在實驗上被定量分析, 甚至可視化. 因此, 針對具體的實驗體系, 更多的分子組裝機制被提出, 如超分子聚合的非經典 “成核” 機制、手性非線性放大的熱力學機制、結合數學理論的分子籠結構分析方法等. 同時, 一些生物大分子的組裝機制也被深入研究, 如阿茲海默癥中關鍵Aβ蛋白的錯誤折疊機制等. 但這些理論的針對性極強, 無法更全面、寬泛地指導如何精確操控非鍵作用和調控組裝結構的動態特征, 也缺乏關鍵組裝步驟的物理化學圖像. 因此, 亟需發展更為普適的分子組裝理論和研究框架.

為此, 本文通過探討包括復雜生物大分子在內的分子組裝體系和當前的理論方法與模型, 期望在物質科學的大框架下, 更系統、全局地審視現有分子組裝的研究方法、理論基礎和面臨的挑戰, 嘗試發掘突破分子組裝領域發展瓶頸的指導方法與機遇. 這要求我們從科學研究的哲學基礎和認識論出發, 提升對分子組裝研究的理解和認知. 在此方面, 著名物理學家 Anderson在1972年提出的 “More is different” 思想可能為我們指明了方向, 其中文翻譯為 “多則異”, 核心為 “在復雜性的每一個層級, 都會有嶄新的性質出現, 也需要有新的定律、概念和原理”. 即雖然高層級的物質科學也遵循底層級的定律, 但其表現出的行為和功能是無法僅憑底層級的理論所理解, 而表現出更高層級所獨有的基本原理和核心規律. 因此, 物質科學研究普遍遵循由簡至繁、逐級深入的研究規律, 而不同層級的物質科學研究的發展成熟度不同: 基于目前計算能力的局限, 越簡單的體系越可精細研究, 越復雜的體系則一般較粗略研究, 并要采用“多則異”的原則去關注是否涌現出新特征和規律. 因此, 面向復雜分子組裝研究, 可能需要首先對其分級分類.

控制論的創始人N. Wiener指出物質、能量與信息是組成世界的三大要素. 物質是能量與信息的載體, 能量與物質是系統與外界發生交換的主要方式, 信息則是維持系統穩定性和響應外界刺激的關鍵. 我們因此認為, 或許可將物質、能量與信息作為度量分子組裝研究復雜性的三個維度, 進而對當前的分子組裝的理論研究進行分級分類 (圖2a). 在物質維度, 主要研究分子組裝基元及溶劑等物質在平衡態下的組裝過程, 如通過多物種的平衡組裝過程, 可構建復雜的人工分子紐結(圖2b). 同時也需探討多物種在復雜組裝環境中的傳質過程、相互作用模式及物理化學圖像; 進而在物質維度上引入能量維度, 可使分子組裝體系遠離平衡態, 而體系內的非線性相互作用將微小的擾動放大, 使體系產生時空有序的功能耗散結構. 如在生命體中, ATP驅使馬達蛋白沿微管蛋白定向移動而實現主動運輸(圖2c); 最復雜的層級是在物質和能量維度之上引入信息維度并實現三者協同, 如在細胞中的轉錄過程中, 貯存在mRNA中的信息在GTP的驅動下, 經由轉錄機器 (核糖體) 將遺傳信息寫入蛋白質序列(圖2d).同時復雜分子組裝系統中的各物種將形成信息網絡, 信息流在網絡中被存儲、處理及轉換, 依靠正、負反饋的協同和不同層級間信息形式的轉變, 進而涌現出自適應等功能. 目前分子組裝研究主要關注物質維度, 對能量維度的研究剛起步, 對信息維度的探討則鮮少涉及. 因此,從物質擴展到能量與信息維度, 逐級深入地理清研究思路, 進而建立跨尺度、跨層級的理論模型和計算方法. 同時在每一層級需分類研究對象, 從多維度探究分子組裝機制, 把握組裝過程的關鍵物理化學參數變化, 可能有助于高效把握各個維度的關鍵性特征及其關聯, 全面深入認知組裝規律, 全面構建不同層級分子組裝過程的清晰物理化學圖像和規律, 進而建立新理論和實驗方法, 以期指導構建具有多樣性和功能性的眾多分子組裝體系.

圖2 (a) 分子組裝研究以物質、能量及信息的三個維度進行分級分類. 隨著復雜性的提升, 分子組裝體系可能涌現出新特征和規律, 并體現更強的功能. (b) 在簡單的物質維度: 多物種通過平衡組裝過程而形成復雜的人工分子紐結. (c) 在物質基礎引入能量: 在細胞中, 能量驅使馬達蛋白沿微管定向移動. (d) 在物質和能量基礎上再引入信息: 在細胞內的轉錄過程中, 存儲于mRNA的信息在GTP驅動下, 經由核糖體傳遞至蛋白質序列.

審核編輯：劉清