20世紀(jì)70年代，首次通過(guò)色譜法對(duì)呼吸進(jìn)行分析，證明了呼出氣中存在有機(jī)物質(zhì)。從那時(shí)起，在呼吸中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了3000多種揮發(fā)性有機(jī)成分（VOC），這些成分可以在醫(yī)療應(yīng)用中被探索研究。然而，除了測(cè)量酒精含量的呼吸分析儀之外，只有少數(shù)傳感設(shè)備達(dá)到了高技術(shù)成熟度水平，診斷應(yīng)用也僅限于色譜實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。材料科學(xué)、合成生物學(xué)和工程學(xué)的進(jìn)步，以及對(duì)從呼出氣中診斷傳染病的興趣增加，最近推動(dòng)了呼氣分析的普及。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近日，德國(guó)弗賴堡大學(xué)（University of Freiburg）的研究人員在Nature Reviews Bioengineering上發(fā)表了一篇題為“Wearable breath analysis”的文章，重點(diǎn)介紹了用于呼吸分析的可穿戴設(shè)備在廣泛臨床應(yīng)用中的里程碑和面臨的挑戰(zhàn)。

作為診斷工具的呼吸分析

呼吸分析可以被廣義地解釋為兩步過(guò)程：驗(yàn)證診斷性呼吸標(biāo)志物的存在，并建立其檢測(cè)方法。在所謂的“呼吸紋（breath prints）”中，已經(jīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)確定了與某些疾病或代謝活動(dòng)相關(guān)的特定VOC。因此，呼吸分析可以用作非侵入性的定性診斷工具。與其他非侵入式采樣方法相比，呼吸采樣具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榉治鑫飶难簜鬏數(shù)椒尾坷@過(guò)了復(fù)雜的傳輸機(jī)制。

可穿戴呼吸傳感器

從基于實(shí)驗(yàn)室的測(cè)量技術(shù)向可穿戴生物傳感器的過(guò)渡對(duì)于加速呼吸分析的轉(zhuǎn)化是必要的。口罩形式的可穿戴設(shè)備可以通過(guò)電化學(xué)傳感檢測(cè)過(guò)氧化氫（幾種呼吸道疾病的生物標(biāo)志物，如哮喘、慢性阻塞性肺病和癌癥），并通過(guò)集成自供電的壓力傳感器監(jiān)測(cè)呼吸狀況（如呼吸率、咳嗽和屏氣）。新冠病毒肺炎（COVID-19）大流行進(jìn)一步將呼吸分析帶到一線，作為從含病毒氣溶膠中檢測(cè)通過(guò)空氣傳播的傳染病的方法。例如，帶有凍干CRISPR傳感器的口罩可以使用傳統(tǒng)的橫向流分析檢測(cè)新冠病毒（SARS-CoV-2）的核酸；光學(xué)嗅探器（比色傳感器陣列）可以通過(guò)利用顏色模式與患者醫(yī)療報(bào)告之間的關(guān)系，以及實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）結(jié)果，對(duì)COVID-19的嚴(yán)重程度進(jìn)行半定量分析（從非常輕微到嚴(yán)重）。

為了發(fā)揮可穿戴呼吸分析的臨床潛力，需要解決幾個(gè)挑戰(zhàn)。

靈敏度

目前已鑒定出多種呼吸分析物（約3500種），包括非生理產(chǎn)生的外源性標(biāo)志物；然而，根據(jù)年齡、飲食、吸煙和藥物以及呼氣流速的不同，它們?cè)诤粑械臐舛韧ǔ７浅５停ū仍谘褐械臐舛鹊?000-10000倍）。因此，可穿戴呼吸分析儀的靈敏度必須很高，以便能夠檢測(cè)呼吸分析物。無(wú)論是在可穿戴設(shè)備上還是在源頭（如肺部和/或呼吸道），都需要將目標(biāo)分子集中起來(lái)。

在可穿戴設(shè)備中，呼吸分析物可以在微流控系統(tǒng)中進(jìn)行分離，作為預(yù)集中步驟（例如μ-氣相色譜）。此外，傳感元件可以通過(guò)基于合成生物學(xué)的生物測(cè)定（如基于CRISPR–Cas的系統(tǒng)、微生物酶和蛋白質(zhì)）來(lái)提高靈敏度，或者可以構(gòu)建納米結(jié)構(gòu)來(lái)增加有效傳感面積。目標(biāo)分子也可以通過(guò)刺激代謝活動(dòng)在源頭進(jìn)行集中；或者，外源性生物標(biāo)志物可以通過(guò)利用與某種疾病（如肺癌）相關(guān)的代謝活動(dòng)或通過(guò)應(yīng)用工程化的活生物體實(shí)現(xiàn)在源頭處表達(dá)。分析物的反應(yīng)活性也可以通過(guò)化學(xué)預(yù)處理或通過(guò)形成分析物-納米顆粒綴合物來(lái)提高。

選擇性

為了測(cè)量具有相似化學(xué)和/或物理特性的物質(zhì)混合物中的特定分析物，可以采用不相容的設(shè)計(jì)方法。在自上而下的方法中，使用傳感器陣列來(lái)提高選擇性。這種傳感單元需要具有魯棒性，并且應(yīng)用一系列化學(xué)相互作用來(lái)捕獲潛在信息化合物的不同組合。結(jié)果的解釋依賴于測(cè)量的相似性或差異性。因此，必須在模式提取模型的幫助下編譯和處理大量數(shù)據(jù)，以將生理狀態(tài)與感官指紋相關(guān)聯(lián)。然而，相同的傳感器子集可以被不同的分析物組合激發(fā)，這使得難以將模式與特定條件相關(guān)聯(lián)。這種困境可以通過(guò)平衡感官問(wèn)題、硬件和模型架構(gòu)之間的復(fù)雜性來(lái)克服。呼吸具有豐富的分析物化學(xué)成分，并且分析物相關(guān)子集的先驗(yàn)預(yù)測(cè)仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，多陣列傳感技術(shù)應(yīng)該足夠復(fù)雜，以響應(yīng)成分的變化。唯一已知的反映這種復(fù)雜性的傳感單元是嗅覺(jué)感受器，它可以集成到可穿戴呼吸分析儀的生物混合傳感器中。此外，數(shù)據(jù)必須用類似復(fù)雜性的黑匣子模型處理，例如深度學(xué)習(xí)方法，其只能用大量數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練。

采樣

呼吸成分受樣本采集方法的強(qiáng)烈影響，這種方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化。分析物的相對(duì)比率隨著呼吸部分（末潮呼吸）、呼吸模式、樣本污染（例如唾液）、樣本采集模式（在線連續(xù)或離線離散）和樣本相態(tài)[蒸汽（氣態(tài)）或冷凝物]的選擇而變化。因此，端到端可穿戴設(shè)計(jì)研究應(yīng)選擇一種允許連續(xù)獲取生理狀態(tài)的樣本采集策略。例如，一次性口罩可以集成采樣、樣品制備（如果需要）和傳感模塊。或者，可以采用鼻下或鼻內(nèi)貼片，或安裝在呼吸道上的植入物（可能使用乳酸或葡萄糖等代謝產(chǎn)物自供電）。傳感器集成的霧化裝置可以實(shí)現(xiàn)閉環(huán)給藥，用于治療疾病。

用于呼吸采樣和分析的可穿戴設(shè)備

倫理考量

與可穿戴呼吸分析相關(guān)的倫理考量包括患者數(shù)據(jù)收集、患者安全、義務(wù)、法律責(zé)任、用戶合規(guī)性、可訪問(wèn)性和公平性，這些都需要在可穿戴呼吸傳感器的設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用中加以考慮。患者安全和義務(wù)是治療應(yīng)用中可穿戴設(shè)備的特別關(guān)注點(diǎn)。法律責(zé)任源于將患者數(shù)據(jù)整合到數(shù)據(jù)管道中，以及模型和訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)選擇中的錯(cuò)誤或偏差，這反過(guò)來(lái)決定了可穿戴設(shè)備的輸出對(duì)最終診斷判斷的貢獻(xiàn)。此外，考慮到編程語(yǔ)言、數(shù)據(jù)庫(kù)和某些疾病的醫(yī)學(xué)線索，設(shè)備的誤用和軟件更新的缺乏，會(huì)導(dǎo)致責(zé)任問(wèn)題。

通過(guò)解決面臨的技術(shù)和倫理挑戰(zhàn)，可穿戴呼吸分析可以成為分布式預(yù)防性醫(yī)療監(jiān)測(cè)的補(bǔ)充工具，并改變我們對(duì)診斷學(xué)的理解。

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