帕金森癥和老年癡呆癥治療迎來好消息！近日，來自山東煙臺的 90 后科學家欒海文，發(fā)表了一篇期刊封面論文，該成果可讓相關患者得到更好救治。

欒海文目前正在美國西北大學奎里·辛普森生物電子研究院做博后研究，3 月 19 日，其以共同第一作者身份，在Science Advance發(fā)表了論文《皮質球體和工程組裝體的三維多功能神經(jīng)界面》（Three-dimensional, multifunctional neural interfaces for cortical spheroids and engineered assembloids），并成為當期封面論文。

研究中，他首次把 3D 生物電子系統(tǒng)與 3D 人類神經(jīng)相結合，制備出了 3D 多功能介觀尺度構架（3D MMF），為神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)創(chuàng)傷所需的大腦修復提供了解決方案。

欒海文表示，之前已有很多與 3D 人類神經(jīng)相結合的球狀體、類器官、類組裝體的研究，球狀體的尺寸在 500-700 微米左右，類器官的直徑一般是幾個毫米，而類組裝體則是若干個球狀體或者類器官的集合。

之前困擾這一領域的最大問題就是，和人腦類器官形狀匹配、且具備柔性力學性能的高性能電子器件非常少。

人腦類器官非常軟，其楊氏模量在 1~2 kPa（皮膚大概是 200kPa），因此需要與之形狀匹配的柔性高性能電子器件來與其相結合。

基于此，欒海文及團隊借用高性能、高分辨率、高保真的先進平面電子加工工藝，運用力學引導的微尺度 3D 結構組裝方法（mechanically guided 3D assembly of mesoscopic structures by compressive buckling，實現(xiàn)了 3D 多功能神經(jīng)界面的加工制備。

圖 | 通過力學引導的三維組裝方法制備的柔性 3D MMF 作為面向皮質球狀體的神經(jīng)接口（來源：受訪者）

研究中，他發(fā)現(xiàn)單個球狀體表面可以觀測到自發(fā)的神經(jīng)活動，比如信號觸發(fā)和傳遞。之前限于 2D 設備無法做到，而 3D MMF 可更直觀地觀測局部場電位、或動作電位在整個球狀體表面的觸發(fā)和傳播。

這有點類似于給人腦測腦電圖，3D MMF 可以給皮質球狀體測電信號，以觀測病變或康復效果。

圖 | 3D MMF 可以有效地對皮質球狀體表面自發(fā)的神經(jīng)活動進行全方位的時空觀測（來源：受訪者）

他還發(fā)現(xiàn)如果用藥物干擾時，阻礙鈉離子通道的 TTX（Tetrodotoxin，河鲀毒素）的電信號觸發(fā)基本會消失。因為特定波長的光刺激可以增強、或抑制特定神經(jīng)元的活動，而 3D MMF 里集成的 LED 光源可用來調控球狀體的活動。

此外，通過一個微電極刺激球狀體，不斷增加刺激電壓，活躍的區(qū)域也會增大。這種局部電刺激，需要結構和生物組織的共形性，因為微電極只能激發(fā)大約 250 微米的區(qū)域，而 3D MMF 可以實現(xiàn)高分辨率的局部電刺激。

圖 | 將皮質球狀體放入 3D MMF 的實驗過程（來源：受訪者）

借助本次研究，也增加了欒海文及團隊對于大腦發(fā)育的理解。他表示，每個球狀體在構造和功能的復雜性上，遠無法和成年人的大腦相比。把幾個球狀體組裝成類組裝體，就可簡單模擬大腦中不同區(qū)域間的聯(lián)系。

類組裝體可以模擬神經(jīng)元的遷移和神經(jīng)突的延長，但是相關的電信號測量之前一直很難做，而基于 3D MMF 則可以方便地實現(xiàn)，并且能形成兩三個乃至更多的球狀體組合。

研究中，他們把兩個球狀體放在一起培養(yǎng)兩天左右，即可觀測到同步信號觸發(fā)，這說明兩個球之間的神經(jīng)突聯(lián)系已經(jīng)很豐富。手動切斷神經(jīng)突聯(lián)系后發(fā)現(xiàn)，同步信號消失，但是每個球狀體還是能觀測到單獨的信號。

圖 | 力學模擬預測的將皮質球狀體放入 3D MMF 的過程（來源：受訪者）

在保持適宜的條件下，繼續(xù)進行培養(yǎng)。兩天后，他發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突聯(lián)系再次形成，同步信號再次出現(xiàn)。而且信號觸發(fā)的速率和之前一致，但是活躍的區(qū)域并不一致。換句話說，恢復的過程并不是處處均勻的。

給大腦修復帶來更好方案

欒海文說，球狀體和類器官，對人類理解各種神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病發(fā)揮了重要作用。

對于神經(jīng)發(fā)育疾病如小頭畸形（又稱小頭癥）、神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病，球狀體或類器官有望重現(xiàn)類似的功能異常，從而為醫(yī)療和科研團隊提供重要的研究機會。

本次研究的 3D MMF 配合之前介紹的類器官，比起傳統(tǒng)方法可以更大限度地促進相關研究。

比如，它可以在類器官上做測量、刺激等操作，測量包括電信號的采集，刺激包括進行電刺激、熱刺激和光刺激等，以及可配套進行外加藥物調控。

圖 | 面向由兩個皮質球狀體構成的類組裝體的改進型 3D MMF 以及相關電信號測量（來源：受訪者）

刺激在治療上有著較為重要的作用，比如可通過電刺激來抑制癲癇發(fā)作；對于和迷你大腦相結合的 3D MMF，也可通過電刺激進行治療方面的研究。

圖 | 皮質類球體表面觀測到的局部場電位的觸發(fā)和傳播（來源：受訪者）

而本次研究中使用的皮質球狀體，類似于一個 “迷你腦（mini-brains）”，是由人誘導的多能干細胞衍生而來的。

利用欒海文及團隊開發(fā)的 3D MMF 神經(jīng)接口系統(tǒng)，即可創(chuàng)建一個 “微型實驗室（mini laboratory in a dish），該 “實驗室” 是專門為研究微型大腦、并同時收集不同類型的數(shù)據(jù)而設計的。

與此同時，3D MMF 可在不直接涉及人類、或進行侵入性測試的情況下，對人體組織進行復雜研究。理論上，任何人都可以捐獻一定數(shù)量的細胞（如血液樣本、皮膚活檢），然后對這些細胞重新編程，就能產(chǎn)生一個與人的基因相同的微型球狀大腦。

圖 | 眾多改進型的單個 3D MMF 設計及陣列設計，可以應用于多種研究場景（來源：受訪者）

借助本次研究中的小型柔軟 3D 電子設備，我們終于有望制造出模仿人體中復雜生物形狀的設備，從而可對人體進行更全面的了解，也不用為了獲得與生物學相結合的最佳形式而犧牲功能。

比如，傳統(tǒng)的二維微電極陣列（2D MEA）比生物組織更硬，并且多采用平面構型，因此不能和小尺度 3D 生物組織很好地結合；再比如，形狀近似的、和生物組織匹配的其他電子器件設計，不容易集成密集的微電極，也不容易實現(xiàn)多模態(tài)神經(jīng)調節(jié)。

而本次研究中的制備工藝，保持了和尖端微加工工藝的兼容性，可以制備先進的 3D 生物電子系統(tǒng)，比如研究中展示的和單個神經(jīng)元尺寸相當?shù)母呙芏任㈦姌O陣列，其每個微電極直徑僅有 10 微米，并且該制備工藝可以做出同一批數(shù)目眾多的器件和器件陣列。

本科在同濟大學學土木工程，后轉學機械工程

欒海文出生在書香門第，父母都是大學教授，分別教電子工程和機械工程，一開始他曾想過學建筑，但父母說那得有藝術天分才能學得比較好，于是在他們的建議下，決定學習土木工程。

回顧自己的科研之路，欒海文說受到了很多人的指點和幫助。雖然也走過彎路，有過彷徨，但一直在堅定地朝著目標前行。

2013 年，其本科畢業(yè)于同濟大學土木工程系。大學本科畢業(yè)后，他來到美國西北大學讀書，并加入該校黃永剛教授的研究組。

黃永剛是西北大學的 Achenbach 講席教授，也是美國國家工程院、美國國家科學院、美國文理科學院的三院院士，同時還是中科院外籍院士，師從黃永剛期間，欒海文學到了很多。

2019 年，欒海文獲得了機械工程專業(yè)固體力學方向的博士學位。博士期間，他主要研究力學引導的微尺度 3D 結構組裝，包括用有限元模擬和解析力學模型來研究相關課題。

因為和結構設計相關，本科學習土木工程的相關經(jīng)歷，也讓他做科研時比較得心應手。

博士畢業(yè)后，他加入西北大學奎里·辛普森生物電子研究院做博士后，主要研究生物集成柔性可延展電子器件，師從 John Rogers 教授。

Rogers 是西北大學講席教授，也是美國國家工程院、美國國家科學院、美國國家醫(yī)學院、美國文理科學院的四院院士，同時還是麥克阿瑟獎得主。Rogers 和黃永剛是長期的合作伙伴，2020 年他們還合作發(fā)表了 23 篇論文。

欒海文非常敬佩 Rogers 勤奮的工作態(tài)度和高效的時間管理，其每年指導大量科研項目、管理眾多的人員，此外還要募集科研經(jīng)費，并以編輯身份審閱或者處理每年約 1000 篇的論文投稿。

每一條聽上去都很讓人驚嘆，疫情爆發(fā)的這一年來，Rogers 每天早上六點半來辦公室，待到下午六七點之后回家，晚上還要繼續(xù)工作。看著 Rogers 這樣努力工作，欒海文自己也很受鼓舞。

目前，欒海文在其科研訓練階段已發(fā)表四十余篇論文。談及未來，他希望能在所研究領域做出更重要的貢獻。

原文標題：90后同濟畢業(yè)生致力于修復受損大腦，研發(fā)可感知“微型腦”！有望應用于治療帕金森、阿爾茨海默病｜專訪

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責任編輯:haq