2022年8月16日，英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院張雨倩、胡余冰博士和Ali K. Yetisen教授團(tuán)隊(duì)與四川大學(xué)姜楠研究員團(tuán)隊(duì)合作在Matter上發(fā)表一篇題為“Multiplexed optical fiber sensors for dynamic brain monitoring”的研究成果。

該成果報(bào)道了一種集成了可編程的人工智能（AI）預(yù)測(cè)平臺(tái)的多路復(fù)用生物標(biāo)志物光纖光學(xué)傳感器。該傳感器能夠?qū)崟r(shí)且連續(xù)探測(cè)腦脊液中多種生物標(biāo)志物的水平，并診斷和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顱腦損傷的不同階段。論文通訊作者為胡余冰、姜楠；第一作者為張雨倩。論文其他作者為劉巧、婁凱、王書(shū)涵、張乃晗、Ali K. Yetisen。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一，它是導(dǎo)致昏迷的第一大原因，并且也是最主要導(dǎo)致青少年和兒童腦損傷的原因。因此，TBI的精確的疾病診斷和治療的需求不斷增加，而如何動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦組織中各種生物標(biāo)志物成為了亟待解決的問(wèn)題。目前，臨床上常用Licox探針測(cè)量TBI患者的腦組織氧含量和顱內(nèi)壓。然而，該探針只能用于單一生物標(biāo)志物的檢測(cè)，多種生物標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)則需要將多根探針同時(shí)插入腦組織，這將進(jìn)一步導(dǎo)致腦組織損傷并增加炎癥感染風(fēng)險(xiǎn)。目前監(jiān)測(cè)多種腦生物標(biāo)志物的主要手段是微透析。盡管它在多模態(tài)腦功能監(jiān)測(cè)方面取得了進(jìn)展，但微透析是一種基于采樣的方法，需要定期將腦脊液提取到外部試驗(yàn)臺(tái)進(jìn)行后續(xù)的體外分析，這一過(guò)程需要醫(yī)務(wù)人員反復(fù)手動(dòng)操作，最短采樣間隔長(zhǎng)達(dá)每次30分鐘，因此難以提供連續(xù)實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)。

近年來(lái)，電化學(xué)（EC）傳感器和光學(xué)傳感器被開(kāi)發(fā)用于臨床腦部監(jiān)測(cè)。然而，EC傳感器的金屬電極和外部電路會(huì)導(dǎo)致成本高、異物反應(yīng)和磁共振兼容性差等問(wèn)題，阻礙其在臨床中的應(yīng)用。以光纖為平臺(tái)的光學(xué)傳感器具有尺寸小、不受電磁干擾、易實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程和深部腦傳感的顯著優(yōu)勢(shì)，并且在連續(xù)監(jiān)測(cè)中具有較低的信號(hào)漂移。但光學(xué)傳感器之間的光信號(hào)串?dāng)_以及多參量的交叉敏感問(wèn)題給多種生物標(biāo)志物的同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

鑒于此，該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種集成了可編程的人工智能（AI）預(yù)測(cè)平臺(tái)的多路復(fù)用生物標(biāo)志物光纖光學(xué)傳感器，用于同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)人工腦脊液（aCSF） 中的 pH 值、溫度、溶解氧（DO）和葡萄糖水平。該光纖傳感器在同時(shí)監(jiān)測(cè)四種腦生物標(biāo)志物時(shí)表現(xiàn)出高靈敏度、高選擇性和高穩(wěn)定性，且延遲時(shí)間短，可以反映生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化并識(shí)別TBI階段的過(guò)渡，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

研究?jī)?nèi)容

圖1：用于腦生物標(biāo)志物檢測(cè)的多路復(fù)用光纖光學(xué)傳感器的示意圖

為實(shí)現(xiàn)以上目標(biāo)，該研究團(tuán)隊(duì)在Y型光纖的尖端連接四種不同的傳感薄膜，用于同時(shí)檢測(cè)四種不同的生物標(biāo)志物（圖1A）。研究通過(guò)在Y型光纖一端連接光源，另一端連接光譜儀進(jìn)行反射光譜分析，以實(shí)現(xiàn)生物標(biāo)志物濃度的讀取和分析（圖1B）。為了消除四種傳感器之間的串?dāng)_并提供生物標(biāo)志物的高精度和定量讀數(shù)，利用反射光譜的特征開(kāi)發(fā)和優(yōu)化了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的回歸模型。四種光學(xué)傳感器是基于熒光和比色的方法，其工作機(jī)制是通過(guò)傳感膜和生物標(biāo)志物之間的相互作用來(lái)改變薄膜的光物理性質(zhì)（圖1C-i）。為了實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的監(jiān)測(cè)，傳感器被封裝在透明的二氧化硅薄膜中（圖1C-ii），可避免指示劑滲漏，并保持對(duì)生物標(biāo)志物的高滲透性。四種傳感薄膜被切割成1/4圓形，并放置在光纖尖端上方4 mm處，玻璃微纖維制成的反射隔離膜加在傳感膜的表面以增強(qiáng)反射信號(hào)，并阻擋背景噪聲。

該研究團(tuán)隊(duì)利用多路復(fù)用傳感器對(duì)人工腦脊液（aCSF）的pH、腦氧含量（DO）、溫度和葡萄糖進(jìn)行了同時(shí)檢測(cè)，測(cè)量結(jié)果如下。如圖所示，該光纖傳感器在進(jìn)行多參量同時(shí)監(jiān)測(cè)的時(shí)候區(qū)分pH、DO、溫度和葡萄糖，同時(shí)該傳感器具有良好的重復(fù)性，可以反復(fù)使用。并且，傳感薄膜在不同的生理環(huán)境中具有肉眼可見(jiàn)的顏色變化，證實(shí)了該傳感器可以有效地檢測(cè)aCSF中的生物標(biāo)志物（圖2）。

圖2：多路復(fù)用光纖光學(xué)生物傳感器對(duì)pH、溫度、腦氧（DO）、葡萄糖傳感檢測(cè)結(jié)果

在多參數(shù)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該四路信號(hào)無(wú)法避免的存在了信號(hào)干擾和輸出重疊的現(xiàn)象，使得pH、溫度和葡萄糖傳感的敏感性有一定的降低，也難以只利用某單一波長(zhǎng)的值對(duì)檢測(cè)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算（圖3A）。于是該研究團(tuán)隊(duì)提出了利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)通過(guò)所采集到的光譜信息建立四個(gè)模型來(lái)分別對(duì)四種參量進(jìn)行預(yù)測(cè)（圖3B）。為了更好的訓(xùn)練效果，該研究團(tuán)隊(duì)從光譜提取了10個(gè)光譜特征來(lái)訓(xùn)練模型，其中包括每個(gè)參量的敏感波長(zhǎng)對(duì)應(yīng)的強(qiáng)度，還有波峰波谷等特征。為了矯正溫度對(duì)氧信號(hào)的影響，在模型訓(xùn)練時(shí)，溫度也作為其中一個(gè)特征對(duì)氧氣模型進(jìn)行訓(xùn)練。在比較多種模型效果后，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)利用貝葉斯RIGI回歸算法對(duì)四個(gè)參量預(yù)測(cè)效果最好。最后該團(tuán)隊(duì)利用五折交叉驗(yàn)證方法對(duì)模型效果進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示pH、腦氧含量、溫度和葡萄糖預(yù)測(cè)模型的R2分別達(dá)到了0.84、0.93、0.94、0.94（圖3C-F）。

為了進(jìn)一步檢測(cè)該多路復(fù)用光纖光學(xué)傳感器的有效性和臨床應(yīng)用效果，該研究團(tuán)隊(duì)用羊腦進(jìn)行了離體組織驗(yàn)證。檢測(cè)前先對(duì)羊腦進(jìn)行了清洗處理，將其自帶的腦脊液等洗去。然后研究人員仿照實(shí)際情況下健康人群、TBI前期、TBI中期和TBI后期的病人腦脊液中pH、腦氧、溫度和葡萄糖的含量配制了相應(yīng)的aCSF，并把羊腦浸泡在腦脊液中進(jìn)行疾病的模擬監(jiān)測(cè)。在連續(xù)的監(jiān)測(cè)中，該多路復(fù)用傳感器可以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同階段腦脊液的測(cè)量，成功準(zhǔn)確地計(jì)算出了這四種生物標(biāo)志物的含量，而不同階段之間的變化也都能在3分鐘之內(nèi)檢測(cè)出來(lái)，可以準(zhǔn)確反映出疾病之間不同的階段的切換，進(jìn)一步證實(shí)了該系統(tǒng)具有重要的臨床應(yīng)用前景（圖3G）。

圖3：基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型的體外TBI腦監(jiān)測(cè)模型研究

論文信息：https://doi.org/10.1016/j.matt.2022.07.024

審核編輯 ：李倩