2022年8月16日，英國帝國理工學院張雨倩、胡余冰博士和Ali K. Yetisen教授團隊與四川大學姜楠研究員團隊合作在Matter上發(fā)表一篇題為“Multiplexed optical fiber sensors for dynamic brain monitoring”的研究成果。

該成果報道了一種集成了可編程的人工智能（AI）預測平臺的多路復用生物標志物光纖光學傳感器。該傳感器能夠實時且連續(xù)探測腦脊液中多種生物標志物的水平，并診斷和動態(tài)監(jiān)測顱腦損傷的不同階段。論文通訊作者為胡余冰、姜楠；第一作者為張雨倩。論文其他作者為劉巧、婁凱、王書涵、張乃晗、Ali K. Yetisen。

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是世界范圍內導致死亡和殘疾的主要原因之一，它是導致昏迷的第一大原因，并且也是最主要導致青少年和兒童腦損傷的原因。因此，TBI的精確的疾病診斷和治療的需求不斷增加，而如何動態(tài)監(jiān)測腦組織中各種生物標志物成為了亟待解決的問題。目前，臨床上常用Licox探針測量TBI患者的腦組織氧含量和顱內壓。然而，該探針只能用于單一生物標志物的檢測，多種生物標志物的監(jiān)測則需要將多根探針同時插入腦組織，這將進一步導致腦組織損傷并增加炎癥感染風險。目前監(jiān)測多種腦生物標志物的主要手段是微透析。盡管它在多模態(tài)腦功能監(jiān)測方面取得了進展，但微透析是一種基于采樣的方法，需要定期將腦脊液提取到外部試驗臺進行后續(xù)的體外分析，這一過程需要醫(yī)務人員反復手動操作，最短采樣間隔長達每次30分鐘，因此難以提供連續(xù)實時的監(jiān)測。

近年來，電化學（EC）傳感器和光學傳感器被開發(fā)用于臨床腦部監(jiān)測。然而，EC傳感器的金屬電極和外部電路會導致成本高、異物反應和磁共振兼容性差等問題，阻礙其在臨床中的應用。以光纖為平臺的光學傳感器具有尺寸小、不受電磁干擾、易實現(xiàn)遠程和深部腦傳感的顯著優(yōu)勢，并且在連續(xù)監(jiān)測中具有較低的信號漂移。但光學傳感器之間的光信號串擾以及多參量的交叉敏感問題給多種生物標志物的同時動態(tài)監(jiān)測帶來了挑戰(zhàn)。

鑒于此，該研究團隊設計了一種集成了可編程的人工智能（AI）預測平臺的多路復用生物標志物光纖光學傳感器，用于同時動態(tài)監(jiān)測人工腦脊液（aCSF） 中的 pH 值、溫度、溶解氧（DO）和葡萄糖水平。該光纖傳感器在同時監(jiān)測四種腦生物標志物時表現(xiàn)出高靈敏度、高選擇性和高穩(wěn)定性，且延遲時間短，可以反映生物標志物的動態(tài)變化并識別TBI階段的過渡，具有巨大的臨床應用潛力。

研究內容

圖1：用于腦生物標志物檢測的多路復用光纖光學傳感器的示意圖

為實現(xiàn)以上目標，該研究團隊在Y型光纖的尖端連接四種不同的傳感薄膜，用于同時檢測四種不同的生物標志物（圖1A）。研究通過在Y型光纖一端連接光源，另一端連接光譜儀進行反射光譜分析，以實現(xiàn)生物標志物濃度的讀取和分析（圖1B）。為了消除四種傳感器之間的串擾并提供生物標志物的高精度和定量讀數(shù)，利用反射光譜的特征開發(fā)和優(yōu)化了基于機器學習的回歸模型。四種光學傳感器是基于熒光和比色的方法，其工作機制是通過傳感膜和生物標志物之間的相互作用來改變薄膜的光物理性質（圖1C-i）。為了實現(xiàn)長期穩(wěn)定的監(jiān)測，傳感器被封裝在透明的二氧化硅薄膜中（圖1C-ii），可避免指示劑滲漏，并保持對生物標志物的高滲透性。四種傳感薄膜被切割成1/4圓形，并放置在光纖尖端上方4 mm處，玻璃微纖維制成的反射隔離膜加在傳感膜的表面以增強反射信號，并阻擋背景噪聲。

該研究團隊利用多路復用傳感器對人工腦脊液（aCSF）的pH、腦氧含量（DO）、溫度和葡萄糖進行了同時檢測，測量結果如下。如圖所示，該光纖傳感器在進行多參量同時監(jiān)測的時候區(qū)分pH、DO、溫度和葡萄糖，同時該傳感器具有良好的重復性，可以反復使用。并且，傳感薄膜在不同的生理環(huán)境中具有肉眼可見的顏色變化，證實了該傳感器可以有效地檢測aCSF中的生物標志物（圖2）。

圖2：多路復用光纖光學生物傳感器對pH、溫度、腦氧（DO）、葡萄糖傳感檢測結果

在多參數(shù)的實驗中發(fā)現(xiàn)該四路信號無法避免的存在了信號干擾和輸出重疊的現(xiàn)象，使得pH、溫度和葡萄糖傳感的敏感性有一定的降低，也難以只利用某單一波長的值對檢測參數(shù)進行計算（圖3A）。于是該研究團隊提出了利用機器學習算法來通過所采集到的光譜信息建立四個模型來分別對四種參量進行預測（圖3B）。為了更好的訓練效果，該研究團隊從光譜提取了10個光譜特征來訓練模型，其中包括每個參量的敏感波長對應的強度，還有波峰波谷等特征。為了矯正溫度對氧信號的影響，在模型訓練時，溫度也作為其中一個特征對氧氣模型進行訓練。在比較多種模型效果后，該研究團隊發(fā)現(xiàn)利用貝葉斯RIGI回歸算法對四個參量預測效果最好。最后該團隊利用五折交叉驗證方法對模型效果進行了驗證，結果顯示pH、腦氧含量、溫度和葡萄糖預測模型的R2分別達到了0.84、0.93、0.94、0.94（圖3C-F）。

為了進一步檢測該多路復用光纖光學傳感器的有效性和臨床應用效果，該研究團隊用羊腦進行了離體組織驗證。檢測前先對羊腦進行了清洗處理，將其自帶的腦脊液等洗去。然后研究人員仿照實際情況下健康人群、TBI前期、TBI中期和TBI后期的病人腦脊液中pH、腦氧、溫度和葡萄糖的含量配制了相應的aCSF，并把羊腦浸泡在腦脊液中進行疾病的模擬監(jiān)測。在連續(xù)的監(jiān)測中，該多路復用傳感器可以實現(xiàn)對不同階段腦脊液的測量，成功準確地計算出了這四種生物標志物的含量，而不同階段之間的變化也都能在3分鐘之內檢測出來，可以準確反映出疾病之間不同的階段的切換，進一步證實了該系統(tǒng)具有重要的臨床應用前景（圖3G）。

圖3：基于機器學習模型的體外TBI腦監(jiān)測模型研究

論文信息：https://doi.org/10.1016/j.matt.2022.07.024

審核編輯 ：李倩