間質(zhì)液（ISF）包裹著組織內(nèi)的細(xì)胞，是細(xì)胞接收營養(yǎng)物質(zhì)、分泌廢物和通過分子信號進(jìn)行交流的介質(zhì)。按體積計(jì)算，人體含有的間質(zhì)液至少是血液的三倍。其中，真皮間質(zhì)液，即皮膚內(nèi)的間質(zhì)液，在生物標(biāo)志物組成方面通常被認(rèn)為與血液大致相當(dāng)；此外，由于存在于皮膚表面附近，利用間質(zhì)液可以更容易地獲取生物標(biāo)志物，而不會出現(xiàn)與抽血相關(guān)的疼痛或凝血現(xiàn)象，因而在生物標(biāo)志物的檢測方面具有良好的應(yīng)用前景。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，近期，來自美國辛辛那提大學(xué)（University of Cincinnati）以及斯坦福大學(xué)（Stanford University）的研究人員于Nature Biomedical Engineering期刊發(fā)表了題為“Opportunities and challenges in the diagnostic utility of dermal interstitial fluid”的前瞻性綜述文章，探索了將真皮間質(zhì)液作為一種極具診斷價值潛力的生物液體所面臨的機(jī)會和挑戰(zhàn)。

該文章首先對皮膚的結(jié)構(gòu)與組成，以及分析物流入真皮間質(zhì)液的過程進(jìn)行了探討。其中，真皮層由兩個亞層組成（包括厚約15 μm且血管高度豐富的乳頭狀真皮層，其為表皮提供營養(yǎng)物質(zhì)；以及厚約1~4 mm的凝膠狀網(wǎng)狀真皮），并且細(xì)胞含量低（主要由成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成）；而細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)是分析物從血液流入真皮間質(zhì)液的兩種主要途徑。

圖1 皮膚結(jié)構(gòu)及分析物流入真皮間質(zhì)液的過程

間質(zhì)空間內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分（特別是膠原蛋白和糖胺聚糖（GAGs））可以與水結(jié)合，使間質(zhì)液具有類似水凝膠的稠度。提取的間質(zhì)液可以提供有價值的信息，但是，設(shè)計(jì)可以產(chǎn)生準(zhǔn)確樣本含量的間質(zhì)液采樣方法仍然具有挑戰(zhàn)性。當(dāng)嘗試對大體積的間質(zhì)液進(jìn)行快速采樣時，在大多數(shù)情況下，網(wǎng)格狀細(xì)胞外基質(zhì)充當(dāng)了一個過濾器，阻礙了大溶質(zhì)的提取（但不會阻礙小分子，如葡萄糖）。這使得在提取的間質(zhì)液樣本中量化細(xì)胞因子、肽激素和免疫球蛋白等大型蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的實(shí)際濃度變得極其困難。

更概況地說，間質(zhì)液中分析物的生理濃度相對于它們在血液中的濃度仍然很難表征。在該綜述文章中，作者對有效提取間質(zhì)液所面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行了討論，并調(diào)研了已有研究所描述的間質(zhì)液提取方法，以及成功提取間質(zhì)液所受到的體積和過濾限制。

圖2 間質(zhì)液的提取方法

接下來，該文章對間質(zhì)液在診斷方面的應(yīng)用進(jìn)行了探索。間質(zhì)液最主要的診斷應(yīng)用是在糖尿病管理過程中的血糖監(jiān)測。真皮內(nèi)的微傳感器可以連續(xù)測量間質(zhì)液中葡萄糖水平的變化，具有精度高、時間分辨率高的優(yōu)點(diǎn)，且監(jiān)測可持續(xù)數(shù)周。

此外，基于間質(zhì)液的連續(xù)血糖儀（即使不需要基于血液的校準(zhǔn)）與基于血液的指尖采血血糖儀（典型的平均絕對相對差異小于10%）可以達(dá)到相似的準(zhǔn)確度。由于間質(zhì)液在葡萄糖監(jiān)測方面的成功，越來越多的關(guān)注以及研發(fā)工作指向了對間質(zhì)液在診斷分析中效用的探索（無論是非原位檢測還是通過可穿戴或可植入傳感器進(jìn)行的原位檢測）。在該綜述文章中，作者重點(diǎn)介紹了兩個在未來具有應(yīng)用前景的連續(xù)間質(zhì)液傳感樣例。

圖3 真皮間質(zhì)液采樣，用于連續(xù)血糖監(jiān)測

圖4 兩種成功用于連續(xù)傳感的生物傳感器樣例

最后，該文章對真皮間質(zhì)液的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。文章指出，獲取真皮間質(zhì)液和持續(xù)快速監(jiān)測其中生物標(biāo)志物方法的進(jìn)步可能有助于個性化醫(yī)療的實(shí)施。間質(zhì)液有望作為血液替代品和生物液，為分析物的灌注、疾病狀態(tài)和無法通過血液采樣識別的局部細(xì)胞-細(xì)胞信號提供獨(dú)特而豐富的見解。

然而，實(shí)現(xiàn)間質(zhì)液在診斷中的常規(guī)使用還有很長的路要走。一般來說，真皮層對流體流動的高電阻率限制了可輕松提取的具有生理代表性的間質(zhì)液的最大采樣率和總體積。超過這種“速度限制”的間質(zhì)液提取方法可能會被稀釋，并產(chǎn)生不能代表生理間質(zhì)液的樣品。

因此，早期的成功應(yīng)用主要涉及小分子（< 3 kDa）的傳感。蛋白質(zhì)、RNA和其他大分子（> 30 kDa）也是潛在的傳感目標(biāo)，但它們在間質(zhì)液中的濃度幾乎肯定低于血液中的濃度，因此需要開發(fā)極其靈敏的生物傳感技術(shù)。此外，連續(xù)可穿戴傳感器必須在未稀釋的生物流體中工作；電化學(xué)生物傳感器可以做到這一點(diǎn)，但它們的短壽命（< 24小時）目前限制了它們作為連續(xù)生物傳感器的可行性。

然而，這些困難應(yīng)該不會阻礙間質(zhì)液生物傳感技術(shù)的研究和發(fā)展。事實(shí)上，機(jī)會是很多的，不斷的技術(shù)進(jìn)步正在產(chǎn)生性能和功能都有所改進(jìn)的生物傳感器，而能夠高靈敏度和連續(xù)監(jiān)測間質(zhì)液中生物標(biāo)志物的技術(shù)可能有一天會徹底改變分子診斷和達(dá)到分子精度水平的生理狀態(tài)監(jiān)測。

審核編輯：劉清