肥胖及其伴發(fā)的代謝相關(guān)性疾病，包括2型糖尿病、高血壓病、腦中風(fēng)，甚至惡性腫瘤等，嚴(yán)重?fù)p害人類的生命健康，給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)都帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。一個(gè)令人擔(dān)憂的現(xiàn)象是，每年有超過280 萬人死于肥胖，而且這一數(shù)字還在不斷增加。傳統(tǒng)的治療方法包括生活方式/藥物干預(yù)和減重手術(shù)。然而，前者的療效一般，容易反彈，而后者適用于特定人群，且會(huì)導(dǎo)致永久性改變。因此，需要尋找一種微創(chuàng)、可逆且療效顯著的方法，才能更好的解決這一全球性難題。肉毒桿菌神經(jīng)毒素-A（BTX-A）是最有效的肌肉麻痹劑之一，它通過與肉毒毒素受體結(jié)合并被內(nèi)吞入神經(jīng)末梢，裂解其內(nèi)的SNARE復(fù)合體， 從而影響突觸囊泡與突觸前膜融合，阻滯乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，中止興奮性突觸后電位，導(dǎo)致肌細(xì)胞和腺體細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞局部失活。

BTX-A 的作用具有特異性和可逆性，沒有明顯的副作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，胃壁局部注射 BTX-A 可抑制胃蠕動(dòng)，減緩胃排空，具有潛在的減重效果。然而，實(shí)際臨床應(yīng)用中，BTX-A注射所引起的體重減輕效果存在較大差異。這可能與胃壁不同層次的結(jié)構(gòu)和功能不同，導(dǎo)致對(duì) BTX-A 的反應(yīng)也不盡相同。綜上，為了充分發(fā)揮 BTX-A 的治療效果，需要尋找一種更加合理且精準(zhǔn)的給藥策略，并闡明其內(nèi)在機(jī)制。

2023年8月9日，中日友好醫(yī)院減重糖尿病健康管理中心孟化教授課題組，北京化工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院莊儉副教授課題組和中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所彭亮教授課題組在Advanced Science期刊上在線發(fā)表了題為“Layer-Specific BTX-A Delivery to the Gastric Muscularis Achieves Effective Weight Control and Metabolic Improvement”的研究論文，該研究研發(fā)了一款新型微針遞送系統(tǒng)，首次實(shí)現(xiàn)胃壁的分層精準(zhǔn)遞藥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)胃壁肌層特異性麻痹，可以產(chǎn)生最佳的減重和降糖效果。

本研究創(chuàng)新性的研發(fā)出了一款新型微針遞送系統(tǒng)，命名為胃壁分層特異性麻痹微針（LGP-MNs），用于將 BTX-A 精確遞送到胃壁的不同層次（黏膜層，黏膜下層或肌層）。經(jīng)過優(yōu)化的 LGP-MNs 具有足夠的強(qiáng)度與韌性，可以適應(yīng)蠕動(dòng)的胃壁結(jié)構(gòu)，并且能夠通過針尖的快速溶解將 BTX-A 均勻地輸送到指定的胃壁層次，在局部達(dá)到較高的工作濃度。通過構(gòu)建肥胖大鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的普通針注射BTX-A相比，LGP-MNs 可以極大的提高操作的安全性。同時(shí)，針對(duì)不同胃壁層次的給藥結(jié)果顯示，BTX-A分層遞藥的確會(huì)產(chǎn)生不同的作用效果。其中，LGP-MNs 介導(dǎo)的胃壁肌層麻痹顯示出最佳的治療效果，包括更加明顯的胃排空延遲，體重減輕、肝臟脂肪變性減弱、腸道菌群改善等。此外，該研究還首次發(fā)現(xiàn)只有胃壁肌層特異性麻痹時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)胰島素敏感性改善的現(xiàn)象。進(jìn)一步分析表明，這可能與胃源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）（一種胰島素分泌刺激物）的分泌顯著增加有關(guān)。

LGP-MNs的應(yīng)用及作用機(jī)制示意圖

綜上所述，這項(xiàng)由LGP-MNs實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化研究可作為BTX-A進(jìn)一步臨床應(yīng)用的主要理論基礎(chǔ)。同時(shí)，精確靶向胃壁肌層的遞藥策略可以大大改進(jìn)傳統(tǒng)的BTX-A遞送方法，結(jié)合內(nèi)鏡技術(shù)，作為一種新的微創(chuàng)療法應(yīng)用于臨床減重，具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力。

中日友好醫(yī)院減重糖尿病健康管理中心醫(yī)師王思奇，香江學(xué)者博士后王玉瓊和北京大學(xué)工學(xué)院博士研究生林龍為本文的共同第一作者，中日友好醫(yī)院減重糖尿病健康管理中心孟化教授，北京化工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院莊儉副教授和中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所彭亮教授為本文的共同通訊作者。

審核編輯：彭菁