近年來，用于藥物遞送的微針陣列由于微創(chuàng)、無血和低疼痛感等特點(diǎn)得以應(yīng)用和推廣。此外，由于活體皮下組織中具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和免疫特點(diǎn)，皮下組織的藥物遞送技術(shù)具有很好的前景。微針陣列的藥物遞送方式是通過將微針陣列刺入到皮下組織，隨后釋放藥物以達(dá)到治療效果。

可溶解微針陣列在微針陣列的研究領(lǐng)域中一直備受關(guān)注，其藥物遞送原理是當(dāng)可溶解微針陣列刺入皮下組織后，組織液會(huì)通過將微針陣列溶解來釋放包裹在其中的藥物。其制備工藝多以傳統(tǒng)翻模工藝為主，但容易存在微針尖附著性不佳、襯底剛性和襯底載藥等問題，導(dǎo)致藥物遞送的效率較差。 鑒于翻模工藝具有低成本和批量化生產(chǎn)的特點(diǎn)，來自北京大學(xué)的研究人員通過使用面投影微立體光刻（PμSL）技術(shù)制備出3D打印主模具，隨后使用Ecoflex制備出負(fù)模具，通過優(yōu)化操作流程，最終制備出基于醫(yī)用膠帶的可溶解倒鉤微針陣列。通過比較不同倒鉤結(jié)構(gòu)的粘附力，最終選取了合適的倒鉤結(jié)構(gòu)用于活體實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了帶有倒鉤結(jié)構(gòu)的微針陣列在藥物遞送時(shí)具有更深的刺入深度和更高的藥物遞送效率。

相關(guān)研究成果以“Substrate-free dissolving microneedles with barbed shape to increase adhesion and drug-delivery efficiency to skin”為題發(fā)表在國際著名期刊《Journal of Controlled Release》上（SCI一區(qū)，Top期刊，IF=10.8）。北京大學(xué)博士研究生任英杰為第一作者，北京大學(xué)李志宏教授為通信作者。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金和國家博士后科學(xué)基金的支持。

論文首先展示了制備微針器件的工藝流程圖（圖1（A））和所制備的微針器件成品圖（圖1（B）），通過不同直徑玻璃棒（圖1（C））、皮膚表面（圖1（D））和前后彎曲角度（圖1（E）），證明了可溶解倒鉤微針陣列的制備結(jié)果較好，分立的微針尖并未影響醫(yī)用膠帶的柔性，仍然展現(xiàn)出較好的柔性和藥物遞送的潛力。

圖1 微針器件制備工藝流程圖和器件成品圖：（A）基于3D打印和優(yōu)化翻模工藝；（B）無倒鉤（對照組）可溶解微針和倒鉤2可溶解微針的SEM表征圖；（C）不同直徑玻璃棒的纏繞圖；（D）人體手臂（平整表面）和小拇指（幾乎最彎曲表面）的貼合圖；（E）前后分別彎曲90°和180°

隨后，研究人員進(jìn)行了不同倒鉤數(shù)量的微針陣列的粘附力測試，選取即將固化的Ecoflex做為模擬皮膚，在刺入后以恒定速度拉出，記錄拉力-位移的曲線關(guān)系，并分析最大拉力。倒鉤2可溶解微針陣列由于粘附力和維持位移略大而被選作實(shí)驗(yàn)組，無倒鉤可溶解微針陣列被選作對照組（圖2（A））。通過比較活體小鼠和離體豬皮的刺入可看出，活體小鼠的刺入深度更深，離體豬皮由于是一塊死組織，二者的刺入深度相仿（圖2（B））。通過Franz擴(kuò)散池驗(yàn)證了倒鉤結(jié)構(gòu)的刺入深度較深，有望以較小的載藥量實(shí)現(xiàn)無倒鉤可溶解微針陣列的治療效果（圖2（C））。同時(shí)對原始藥物溶液和微針陣列的藥物含量進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)二者有著較好的線性度（圖2（D））。藥物遞送后，倒鉤2可溶解微針陣列的剩余量更少，證明其刺入較深且藥物遞送量較大（圖2（E））。

圖2可溶解微針陣列的表征：（A）不同倒鉤結(jié)構(gòu)的設(shè)置和拉力-位移測試；（B）活體小鼠和離體豬皮的刺入情況表征；（C）Franz擴(kuò)散池測試；（D）原始藥物溶液和微針陣列載藥量的對比情況；（E）無倒鉤可溶解微針陣列和倒鉤2可溶解微針陣列在藥物遞送后的剩余量對比

選用小鼠背部銀屑病的誘導(dǎo)和原位治療來證明倒鉤2可溶解微針陣列和無倒鉤可溶解微針陣列的藥物遞送效率，通過觀察小鼠背部的日常直觀變化（圖3（A））、雙層皮厚變化（圖3（D））和體重變化（圖3（E）），可看出倒鉤2可溶解微針陣列僅需無倒鉤可溶解微針陣列的一半載藥量即可達(dá)到相似的療效。通過經(jīng)皮失水率的測試（TEWL），可看出兩種微針陣列在小鼠背部的針孔在20-40分鐘內(nèi)閉合（圖3（B、C）），證明了其較好的安全性。

圖3 活體實(shí)驗(yàn)日常變化：（A）主要組別的皮膚日長變化；（B）小鼠背部針孔的直觀恢復(fù)情況；（C）針孔表面的經(jīng)皮失水率變化；（D）雙層皮厚變化；（E）體重變化

小鼠處死后，通過皮膚取材、內(nèi)臟取材來定性和定量分析最終的治療效果，可看出治療組的表皮厚度（圖4（A、B））、肥大細(xì)胞數(shù)量（圖4（A、C））、脾指數(shù)（圖4（D））和PASI（用于定量評估小鼠背部的直觀情況）評分（圖4（E））均有著較好的結(jié)果。

圖4 小鼠取材結(jié)果分析：（A）取材后的直觀表征圖；（B）表皮厚度結(jié)果；（C）肥大細(xì)胞數(shù)量；（D）脾指數(shù)和（E）PASI評分

綜上所述，該團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化翻模工藝流程和選材，制備基于醫(yī)用膠帶的無襯底可溶解倒鉤微針陣列，通過附著力測試選取合適結(jié)構(gòu)進(jìn)行活體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證明倒鉤結(jié)構(gòu)相較于傳統(tǒng)子彈頭結(jié)構(gòu)有更深刺入深度和更高遞送效率。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.02.009

審核編輯：劉清