編者按：機器學習本質(zhì)上是門工程學，把實驗室里的算法、技術(shù)帶入實際應(yīng)用，這是很多科研人員、數(shù)據(jù)科學家的夢想。美國灣區(qū)有一個培訓(xùn)機構(gòu)insight，它專門招收名校PhD，通過短期強化課程把初出茅廬的學生培養(yǎng)成符合企業(yè)需求的數(shù)據(jù)工作者，而在這個過程中，這些接收培訓(xùn)的學生也留下了一些非常有價值的應(yīng)用。

本文介紹的Carlos Atico Ariza是2018年秋季的insight health研究員，在加入insight之前，他在一家公司擔任數(shù)據(jù)科學顧問，負責構(gòu)建端到端機器學習解決方案，比如無需人為監(jiān)督的異常檢測系統(tǒng)。雖然從事的是數(shù)據(jù)方面的工作，但Ariza在大學獲得的學位是化學和生物工程博士，他一直想為醫(yī)學領(lǐng)域作出貢獻。

在insight培訓(xùn)期間，Ariza部署了一個WebApp，能利用圖像分析技術(shù)診斷患者是否患有瘧疾，并列出治療優(yōu)先等級。這個應(yīng)用成功讓臨床醫(yī)生的瘧疾診斷工作量降低了85%。

微小而致命的敵人

對世界上超過半數(shù)的人來說，蚊子遠不僅僅是一種滋擾：除了會引發(fā)皮膚瘙癢、敏感和失眠，它們也是瘧疾、登革熱等疾病的傳播媒介。以瘧疾為例，這是一種由瘧原蟲引起傳染病，當感染子孢子經(jīng)蚊蟲叮咬進入人體血液后，它們會在肝細胞內(nèi)進行裂體增殖，然后釋入血液感染紅細胞……借助蚊子強大的繁殖能力，2015年，全球已經(jīng)有2億多人新感染瘧疾，每年因此死亡的人數(shù)超過40萬！

瘧疾診斷的瓶頸

在諸多瘧疾診斷方法中，鏡檢法是許多醫(yī)院的支柱，它的具體流程是先把患者血液涂抹在載玻片上，用造影劑染色以區(qū)分血紅細胞內(nèi)的寄生蟲，然后經(jīng)專業(yè)訓(xùn)練的臨床醫(yī)生再在100倍的顯微鏡下，從5000個細胞里一個個計數(shù)包含寄生蟲的血紅細胞數(shù)（WHO方案）。

厚血涂片制作流程

可以想象，手動計數(shù)5000個細胞絕對會是個緩慢的過程，這對醫(yī)療人員來說也是個沉重的負擔，尤其是在瘧疾爆發(fā)的地區(qū)。面對這種情況，Ariza認為圖像分析和機器學習會有很大的應(yīng)用前景。

什么是F-beta

考慮到醫(yī)療領(lǐng)域?qū)z測準確率的嚴格要求，如果機器要自動化瘧疾診斷過程，它絕不能從看似不含寄生蟲的樣本中遺漏哪怕一個寄生蟲。為了降低誤診（假陰性）人數(shù)，Ariza希望模型在輸出最終結(jié)果前，能重復(fù)進行三次檢查：如果第一遍沒發(fā)現(xiàn)，每隔8小時再采集一份厚血涂片并計數(shù)細胞數(shù)；如果三次都沒發(fā)現(xiàn)寄生蟲，則判定患者未受感染。

現(xiàn)在，這個任務(wù)就有了一個很直接的目標：減少假陰性。

事實上，假陰性不止能被作為降低誤診率的一個度量，它也能充當監(jiān)督機器的指標。試想一下，如果我們訓(xùn)練了一個模型，它在實際進行圖像分析時準確率奇低，這時醫(yī)生就不得不需要抽更多時間來手動檢查機器預(yù)測結(jié)果。在機器學習領(lǐng)域，我們有一些能評估分類器分類性能優(yōu)劣的指標，這里我們先回顧兩個概念：

精確率（Precision）：被分類器判定為正類的樣本中，真正屬于正類樣本的比例

召回率（Recall）：被分類器正確判定為正類的樣本數(shù)占正類樣本總數(shù)的比例

精確率越高，召回率越低；反之，召回率越高，精確率越低。而平衡精確率和召回率的指標就是F-beta（Fβ）。這里β的取值意味著兩者在分類器性能評估中的相對重要性，在瘧疾診斷這個問題中，Ariza設(shè)β=2，即最小化假陰性的重要性是假陽性的2倍。

細胞開源數(shù)據(jù)

這個WebApp能成功的關(guān)鍵是Ariza幸運地找到了一個優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)集，里面包含27,558幅經(jīng)醫(yī)學專家手動注釋的單細胞圖像，感染的/未感染的各占一半。這些細胞來自200名患者，每四名患者中有三名患有瘧疾。圖像都分割自顯微鏡視野原始圖像，而且都是手機拍攝，沒有用需要連接到顯微鏡的特制相機。

數(shù)據(jù)集地址：ceb.nlm.nih.gov/repositories/malaria-datasets/

可解釋的特征工程

有了任務(wù)目標，有了數(shù)據(jù)集，之后就是大家常常忽視的特征工程環(huán)節(jié)。提到構(gòu)建圖像分類器，每一個學過機器學習的人都知道CNN是最好的。但是在實際應(yīng)用中，構(gòu)建模型的正確做法是先從一個簡單的模型開始，然后根據(jù)模型性能快速迭代。

所以Ariza首先做的是著眼于視覺上的顯著特征，用一個簡單模型測量特征與整體分類的相關(guān)性。

利用OpenCV API提取Blob特征：染色的寄生蟲為Blob

他設(shè)計了一系列能指示細胞顏色、面積、凸度和圓度的特征，還創(chuàng)建了一些用來確定寄生蟲是否在細胞中可見的特征。由于寄生蟲的顏色和細胞質(zhì)不一樣，這時它們可以被看作是圖像中的Blob。由于一個細胞內(nèi)可能有多個寄生蟲，每個細胞包含的Blob數(shù)可以被記入特征集。

所謂Blob，指的是圖像中的一組連接像素，它們共享一些共同屬性（例如灰度值）。OpenCV提供了一種檢測Blob的便捷方法，能按顏色、大小和形狀過濾我們想要的Blob類型，只需設(shè)置相應(yīng)參數(shù)。

構(gòu)建模型

完成特征工程后，Ariza保留了20％的數(shù)據(jù)用于測試，并對剩余的80％進行了3折交叉驗證。之后，他又比較了四個機器學習分類器，從中選了一個F2得分為0.8的隨機森林模型。

流程：從感染（藍）和未感染（橙）單細胞圖像中提取特征—訓(xùn)練模型—比較模型—選擇

但這不是最終結(jié)果。之前我們提到了，CNN模型在圖像分類上的性能是最好的。Blob檢測雖然操作方便，但性能卻很一般，如下圖所示，它在細胞邊緣和周邊位置表現(xiàn)很差。再加有些寄生蟲可能沒有被造影劑徹底染色，這時它們和細胞的顏色差異微乎其微，會影響分類器的輸出結(jié)果。

被模型錯誤分類的感染細胞（假陰性），其中中間細胞的右下角有一個未被徹底染色的寄生蟲

此外，一些受感染的細胞在圖像上本身就難以表征。比如下面這幅圖，在人類專家眼里，左側(cè)這個細胞很可能被感染了，因為上面有很多奇怪的白色突起（藍圈），它們可能是感染細胞上才有的黏連結(jié)節(jié)（knob）。

但無論是不是黏連結(jié)節(jié)，當前這個簡單分類器都難以提取這些指示寄生感染的微妙特征。于是Ariza放棄繼續(xù)手動添加特征，轉(zhuǎn)而用CNN生成特征。

讓事情變得更復(fù)雜

他選取的CNN是Inception v3。我們都知道，初始Inception v3已經(jīng)在ImageNet數(shù)據(jù)集上經(jīng)過訓(xùn)練，能分辨什么是人，什么是狗，但它肯定沒法分類瘧疾感染細胞。為了進行重新設(shè)計，Ariza刪除了分類層，為每個圖像生成了2048個特征，之后又用PCA把特征降維到100個。在經(jīng)過3折交叉驗證訓(xùn)練、測試和比較四種ML分類器后，他最后得到了一個F2得分為0.92的logistic regression分類器（L2正則）。這相比初代的隨機森林模型顯然是個巨大進步，而性能提升的關(guān)鍵就是用CNN做后端。

把CNN提取的圖像特征用于模型訓(xùn)練

把模型變成WebApp

最后就是模型的部署——Ariza把它稱為“瘧疾英雄”。這個WebApp的潛在用戶是臨床醫(yī)生和患者，所以當他們上傳單個細胞圖像后，APP要返回每個細胞被歸類為感染或未感染的結(jié)果。我們可以用三個正則表達式從每個圖像中提取元數(shù)據(jù)，包括患者ID號，然后將結(jié)果按患者分組并根據(jù)感染率分類。

“瘧疾英雄”界面

根據(jù)Ariza的個人體驗（在校期間培養(yǎng)干細胞時的數(shù)細胞經(jīng)驗），“瘧疾英雄”可以在診斷瘧疾時，為臨床醫(yī)生節(jié)省85%的診斷用時。這意味著按照朝九晚五的工作時長，每個醫(yī)生每月可以多接診1400名患者。

手動、自動速度對比

由于結(jié)果是根據(jù)感染率進行分類的，模型產(chǎn)生的結(jié)果也能幫助臨床醫(yī)生根據(jù)感染率對患者進行優(yōu)先排序，加快對病情加重的患者的治療。

考慮到瘧疾多發(fā)地都是經(jīng)濟欠發(fā)達區(qū)域，優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源非常受限，而“瘧疾英雄”使用的數(shù)據(jù)集圖像都是手機拍攝的，這個APP其實也為“移動問診”提供了可能性。只要臨床醫(yī)生能拍攝足夠清晰的單細胞圖像，他就能隨時隨地高效診斷。同時，一些新臨床醫(yī)生也能利用模型的結(jié)果，進一步提高自己的鏡檢水平。