這是一種激光顯微鏡技術(shù)，它能夠?qū)崿F(xiàn)操控單個(gè)血管，并且不用活檢來診斷包括皮膚癌在內(nèi)的疾病。

5 月 15 日，這項(xiàng)來自加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)與不列顛哥倫比亞癌癥研究中心曾海山教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上。

更深，更準(zhǔn)

激光治療是利用激光的光熱效應(yīng)對(duì)組織進(jìn)行凝固、汽化或切割，從而達(dá)到治療目的。其中，激光的光熱效應(yīng)主要取決于激光的波長(zhǎng)和組織的特性。目前，激光療法已廣泛用于治療黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、葡萄酒色斑和癌癥等多種病癥，這些治療主要基于特定發(fā)色團(tuán)和組織靶標(biāo)來匹配光束波長(zhǎng)和脈沖時(shí)間，可以將激光能量限制在靶組織內(nèi)。但這種治療有兩個(gè)局限，其一是最佳的光束吸收波長(zhǎng)低于組織的光學(xué)窗口，而常規(guī)單光子血管治療的波長(zhǎng)是 542 納米到 577 納米，這在組織光學(xué)窗口之外，所以穿透性不好。其二是光束照射的目標(biāo)血管是不加選擇的，這就會(huì)傷及“無辜”。與傳統(tǒng)激光療法相比，曾海山團(tuán)隊(duì)研發(fā)的系統(tǒng)有更深的有效處理深度和更精確的靶選擇性。它采用近紅外飛秒激光束，其波長(zhǎng) 830 納米在組織光學(xué)窗口之內(nèi)，穿透性很強(qiáng)，能順利到達(dá)焦點(diǎn)。那里組織和血液對(duì)光的吸收都極強(qiáng)，更有利于治療。這種多光子激發(fā)顯微鏡裝置可對(duì)活組織進(jìn)行深達(dá)約 1 毫米的成像。其治療深度取決于組織的散射特性，對(duì)于皮膚組織，最大深度約 400 微米；對(duì)于腦組織，最大深度大于 1 毫米。

圖|激光可以關(guān)閉單個(gè)血管。（來源：University of British Columbia）

新激光系統(tǒng)脈沖發(fā)射持續(xù)時(shí)間為 10 的負(fù) 15 次方秒級(jí)別，可以在聚焦處實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)超高功率密度誘發(fā)的多光子吸收。這種光吸收僅限于聚焦處，不會(huì)影響焦點(diǎn)以外的區(qū)域。由于這種新技術(shù)具有空間選擇性，因此可以精確地關(guān)閉單個(gè)血管，而不會(huì)損害其他相鄰血管和周圍組織。治療和監(jiān)測(cè)均以無創(chuàng)方式進(jìn)行。它不僅能夠?qū)罱M織進(jìn)行數(shù)字掃描，還能通過增強(qiáng)激光產(chǎn)生的熱量來處理組織。當(dāng)看到可疑細(xì)胞結(jié)構(gòu)時(shí)，就可以進(jìn)行選擇性地治療處理，而不用切入皮膚。現(xiàn)任國(guó)際皮膚病學(xué)會(huì)聯(lián)盟主席、加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)皮膚科及皮膚科學(xué)系教授 Harvey Lui 說，這套系統(tǒng)可以在不影響任何周圍血管或組織的情況下改變血管通路，這對(duì)于診斷和掃描皮膚癌等疾病將具有革命性意義。他是該研究的第三作者。避免無謂傷害

那么，這套系統(tǒng)是如何實(shí)現(xiàn)精確操控單個(gè)血管的？其臨床應(yīng)用還需要做哪些鋪墊？對(duì)此我們專訪了論文通訊作者曾海山教授。DeepTech ：你們是如何找到血管控制這個(gè)研究思路的？

曾海山：我們決定進(jìn)入多光子顯微成像這一領(lǐng)域是被多光子吸收、多光子激發(fā)、多次諧波等物理現(xiàn)象發(fā)生時(shí)的高度空間局域特性所吸引。這些物理過程都只在聚焦光束的焦點(diǎn)上發(fā)生，這給光學(xué)斷層成像帶來了極大的方便和信噪比巨大的提高。我們第一個(gè)研發(fā)出了用于活體皮膚成像的快速視頻多光子顯微鏡系統(tǒng)，這一關(guān)鍵的技術(shù)進(jìn)步使得多光子技術(shù)的臨床應(yīng)用成為可能。

在研發(fā)過程中我們有了一個(gè)想法，那就是能否利用多光子吸收現(xiàn)象的高度空間局域特性來實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療呢？我們先用離體皮膚組織進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，取得了初步成功。這次在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上發(fā)表的研究是我們進(jìn)行的第一次活體治療實(shí)驗(yàn)，結(jié)果非常令人鼓舞。我們成功地實(shí)現(xiàn)了對(duì)單個(gè)血管的關(guān)閉，而沒有影響到周圍組織或別的血管，甚至位于目標(biāo)血管上方被光束照射過的血管也完好無損。我們還實(shí)現(xiàn)了對(duì)血管的部分關(guān)閉。我們通過活體反射共聚焦顯微鏡實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療過程，證實(shí)了從毛細(xì)血管到小靜脈血管的單個(gè)血管的靶向閉合。

這種對(duì)血管進(jìn)行治療與精確控制的能力是前所未有的。這一研究成果為精準(zhǔn)治療提供了一種獨(dú)特的方法。這種方法也可以用來處理與治療除了血管之外的其他微結(jié)構(gòu)，例如單個(gè)細(xì)胞與神經(jīng)。

圖|基于多光子吸收的皮膚血管激光治療與傳統(tǒng)激光治療之比較。（A）治療前。 （B）在常規(guī)激光治療后，光束照射到的血管都變性（黑色血管）。（C）對(duì)于多光子吸收的皮膚血管激光治療，只有目標(biāo)血管變性/閉合（粉紅箭頭所指），其他血管和周圍組織不受影響。 雖然激光脈沖通過，但目標(biāo)血管上方的血管不會(huì)變性。 比較（B）與（C）可見，新系統(tǒng)還可以治療位置較深的血管，由于穿透深度有限，傳統(tǒng)激光治療到達(dá)位置較淺。（來源：Science Advances論文）

圖|空間選擇性血管閉合。（A）和（B）分別為在多光子吸收治療前和治療后交叉但位于不同深度的兩個(gè)血管之顯微圖像。（A）圖中垂直血管（白色箭頭）位于底層，另一個(gè)（紅色箭頭）位于頂層。（C）表示兩條血管的方向。（D）為底層血管閉合后的顯微圖像。 白色箭頭處表示血管閉合處。來源：Science Advances論文。

新激光系統(tǒng)操控的血管閉合動(dòng)態(tài)過程，白色亮斑表示血管閉合處。（來源：Science Advances論文補(bǔ)充材料）

DeepTech ：能否介紹一下系統(tǒng)最核心的技術(shù)，也就是空間選擇性光熱解（SSP）的工作原理？它的空間選擇性是如何實(shí)現(xiàn)的？

曾海山：空間選擇性光熱解是基于上述多光子吸收現(xiàn)象的高度空間局域特性，也就是說多光子吸收只發(fā)生在激光束的焦點(diǎn)位置。這是因?yàn)槎喙庾游盏陌l(fā)生需要有多個(gè)光子同時(shí)、同地與同一分子相互作用，這只有在瞬間光強(qiáng)極高的光束焦點(diǎn)位置才能發(fā)生。這里極高的光強(qiáng)由兩個(gè)措施所產(chǎn)生：一是使用超快脈沖激光束，在時(shí)間維度上把許多光子壓縮到極短的瞬間，二是把光束高度聚焦到一個(gè)盡量小的空間。多光子吸收只在焦點(diǎn)發(fā)生，治療效果自然只在焦點(diǎn)位置，周圍組織完好無損。

DeepTech：癌癥治療中，能夠精確關(guān)閉血管意味著什么？

曾海山：癌癥一般伴隨血管增生，因?yàn)榘┘?xì)胞增生需要新的血管提供營(yíng)養(yǎng)。切斷血管可以切斷營(yíng)養(yǎng)來源。當(dāng)然我們也可以直接殺死癌細(xì)胞。我們的方法應(yīng)更適合早期癌癥非侵入性治療，以完整保護(hù)組織正常功能。大的腫瘤需要更加具有摧毀性的療法，比如手術(shù)摘除，那時(shí)傷及“無辜”就無所謂了。唯一例外是，對(duì)于腦腫瘤手術(shù)或者眼睛腫瘤手術(shù)，為了保護(hù)視力和減少腦組織傷害，以及可能帶來的對(duì)身體的各種影響，精準(zhǔn)治療是非常必要的。

DeepTech：論文提到，這套系統(tǒng)可能會(huì)對(duì)中風(fēng)有重要價(jià)值，能具體談?wù)剢幔?/p>

曾海山：我們是指對(duì)中風(fēng)的基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)理研究具有重要價(jià)值。我們對(duì)血管精準(zhǔn)控制的方法可以用來建立缺血性中風(fēng)動(dòng)物模型，用來研究中風(fēng)的生物機(jī)理。

DeepTech：這套系統(tǒng)是你們獨(dú)立開發(fā)的嗎？對(duì)于該系統(tǒng)，你們下一步的規(guī)劃是什么？是否需要監(jiān)管部門的審查？

曾海山：文章提到的多光子顯微鏡系統(tǒng)與共聚焦拉曼系統(tǒng)都是我們自己研發(fā)搭建出來的。現(xiàn)有商業(yè)化系統(tǒng)只適用于離體組織與樣品研究，不適用于活體病人的臨床測(cè)量與治療方面的應(yīng)用。我們下一步的規(guī)劃是先將新系統(tǒng)進(jìn)一步小型化，以利于臨床使用，同時(shí)逐步發(fā)展在各個(gè)器官的應(yīng)用。

關(guān)于該系統(tǒng)的臨床研究與臨床實(shí)驗(yàn)，由大學(xué)或醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)就可以了。商業(yè)化系統(tǒng)的大規(guī)模臨床使用需要監(jiān)管部門的審批，我們的目標(biāo)是在3年到5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)這一技術(shù)的商業(yè)化。

曾海山，加拿大不列顛哥倫比亞癌癥研究中心杰出科學(xué)家，不列顛哥倫比亞大學(xué)皮膚科學(xué)、病理學(xué)和物理學(xué)教授。畢業(yè)于北京大學(xué)無線電電子學(xué)系， 1993 年獲加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)（UBC）博士學(xué)位。他主要研究方向是光與組織相互作用，及其在醫(yī)學(xué)診斷與治療方面的應(yīng)用。他長(zhǎng)期從事多學(xué)科交叉研究工作，在臨床光學(xué)檢測(cè)儀器研發(fā)方面具有豐富的研究經(jīng)驗(yàn)，特別是在研發(fā)早期癌癥診斷技術(shù)方面處于國(guó)際領(lǐng)先或先進(jìn)地位。