癌癥轉(zhuǎn)移，是造成全球癌癥死亡的主要原因。如果能夠早期發(fā)現(xiàn)腫瘤及其轉(zhuǎn)移，將顯著提高癌癥的存活率。

來(lái)自麻省理工學(xué)院（MIT）科赫綜合癌癥研究所的研究人員描述了一種能夠靶向腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的新方法。該成果發(fā)表在 2019 年 5 月 6 日出版的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶擴(kuò)散到身體其他部位，稱為癌癥轉(zhuǎn)移。預(yù)測(cè)癌細(xì)胞何時(shí)會(huì)脫離原發(fā)腫瘤，以及它們將在體內(nèi)形成新病灶的位置，是非常具有挑戰(zhàn)性的。科學(xué)家們也迫切需要開(kāi)發(fā)用于腫瘤成像、診斷和治療，特別是識(shí)別早期病變和轉(zhuǎn)移的新方法。

然而，預(yù)測(cè)癌細(xì)胞何時(shí)會(huì)脫離原發(fā)腫瘤，以及它們將在體內(nèi)形成新病灶的位置，是非常具有挑戰(zhàn)性的。科學(xué)家們也迫切需要開(kāi)發(fā)用于腫瘤成像、診斷和治療，特別是識(shí)別早期病變和轉(zhuǎn)移的新方法。

之前科學(xué)家們專注于腫瘤細(xì)胞本身的嘗試，通常被證明是行不通的，因?yàn)榘┘?xì)胞容易突變，拿它們當(dāng)作靶標(biāo)，往往很快就失去了目標(biāo)。

不同的是，這次研究人員決定將細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）周圍的結(jié)構(gòu)作為靶子。

細(xì)胞外基質(zhì)是圍繞正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，是腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的重要組成部分。細(xì)胞外基質(zhì)能夠?yàn)榧?xì)胞生長(zhǎng)和存活提供信號(hào)，在腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展中也起到重要作用。

當(dāng)研究人員研究腫瘤細(xì)胞微環(huán)境時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)某些蛋白質(zhì)在腫瘤和其他疾病部位周圍的區(qū)域很多，但在健康組織中卻沒(méi)有。

麻省理工學(xué)院 Daniel K. Ludwig 癌癥研究教授 Richard Hynes 表示，與腫瘤細(xì)胞本身不同，更重要的是這些 ECM 蛋白在癌癥發(fā)展過(guò)程中不會(huì)發(fā)生變異。靶向 ECM 提供了一種更好的方法來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而不是試圖首先防止腫瘤細(xì)胞自身擴(kuò)散，因?yàn)榘┘?xì)胞通常在患者被診斷住院時(shí)就已經(jīng)轉(zhuǎn)移了。

為此，研究人員開(kāi)始開(kāi)發(fā)一種免疫試劑庫(kù)，尋找相對(duì)微小的納米抗體，以專門靶向這些 ECM 蛋白。研究人員認(rèn)為，如果這些納米抗體可以部署在癌癥患者身上，它們可能會(huì)借助成像技術(shù)來(lái)顯示腫瘤細(xì)胞的位置，甚至可以提供藥物的有效載荷。

這其中有一種來(lái)自于羊駝的納米級(jí)抗體，相當(dāng)于人體抗體的小型化版本，僅由兩條重蛋白鏈組成，而不是由兩條輕鏈和兩條重鏈組成。Hynes 認(rèn)為，衍生自這些僅有重鏈的納米抗體，包含比常規(guī)抗體小得多的單一結(jié)合域。以這種方式，納米抗體能夠比常規(guī)抗體更深地滲透到人體組織中，并且在治療后可以更快地通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)清除。

為了開(kāi)發(fā)納米抗體，該團(tuán)隊(duì)首先用來(lái)自結(jié)腸直腸癌或乳腺癌轉(zhuǎn)移的人類患者樣品的 ECM 蛋白混合物或富含 ECM 的制劑，賦予羊駝免疫性。然后，他們從羊駝血細(xì)胞中提取 RNA，擴(kuò)增納米抗體的編碼序列，并生成特異性抗 ECM 納米抗體的文庫(kù)。

之后研究人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明了使用靶向稱為 EIIIB 蛋白質(zhì)片段的納米抗體技術(shù)的有效性，該蛋白靶標(biāo)在許多腫瘤 ECM 中是普遍的。

圖 | 抗體

當(dāng)研究人員將附著放射性同位素的納米抗體注射到患有癌癥的小鼠體內(nèi)，并使用非侵入性 PET/CT 成像（臨床上使用的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)）掃描小鼠時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶清晰可見(jiàn)。也就是說(shuō)，通過(guò)這種方式，納米抗體可用于幫助對(duì)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行追蹤成像。

Hynes 表示，同樣的技術(shù)也可用于為腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤提供治療方法。“我們幾乎可以將任何我們想要的東西偶聯(lián)到納米抗體上，包括藥物等。對(duì)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的成像證明了這種納米抗體非常有用，但更重要的是它用于靶向腫瘤治療劑的能力。”

不僅是腫瘤，其他疾病包括心血管疾病、炎癥和纖維化疾病，ECM 都有類似的蛋白質(zhì)變化。因此，相同的技術(shù)也可用于治療患有這些疾病的人。

在上個(gè)月同樣發(fā)表在 PNAS 上的一篇論文中，研究人員就使用該技術(shù)開(kāi)發(fā)基于納米抗體的 CAR-T 細(xì)胞療法，以幫助 CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中發(fā)揮作用。

CAR-T 細(xì)胞療法在治療血液癌方面已經(jīng)被證明是成功的，但一直以來(lái)，它在實(shí)體瘤治療方面效果較差。通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞的 ECM，基于納米抗體的 CAR T 細(xì)胞能夠集中在腫瘤的微環(huán)境中，并成功地減少其生長(zhǎng)。

普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授 Yibin Kang 表示，ECM 已經(jīng)被認(rèn)為在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但很少有基于癌癥 ECM 特殊性診斷或治療方法的研究。

“Hynes 及其同事的工作在這一領(lǐng)域開(kāi)辟了新天地，展示了針對(duì)癌癥 ECM 蛋白特定異構(gòu)體的納米抗體的高靈敏度和特異性，”Kang 說(shuō)，“這一發(fā)現(xiàn)為早期發(fā)現(xiàn)癌癥和轉(zhuǎn)移，對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行敏感監(jiān)測(cè)以及向腫瘤特異性輸送抗癌藥物提供了可能。”

接下來(lái)，研究人員將進(jìn)一步開(kāi)展納米抗體治療腫瘤和轉(zhuǎn)移的技術(shù)。