細菌生物膜的致密結(jié)構(gòu)削弱了傳統(tǒng)抗生素治療的效果，尤其是臨床上深層組織的生物膜感染導致治療更加困難。近年來，盡管基于近紅外光（NIR）的光熱療法已顯示出較強的感染性創(chuàng)面治療潛力，但近紅外光強度在組織中隨著深度逐級衰減，嚴重限制了其在深部細菌生物膜感染中的應(yīng)用。

為了克服這一難題，陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院賀登峰博士、劉行謀博士、于云龍研究員和羅高興教授共同研發(fā)報道了磁熱響應(yīng)雙層微針（鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針（Fe-Se-HA MNs））用于慢性感染性創(chuàng)面的治療作用研究（圖1）。該研究立足于自行設(shè)計的盤形電磁場裝置（Disk-ZVS，圖2），在Disk-ZVS產(chǎn)生的電磁場刺激下，磁場和電磁損耗集中在鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針的尖端，即尖端發(fā)熱。由于磁熱療法的中心位于針尖，而貼片的基底層保持較低的溫度，因此可以精確利用熱量，減輕對創(chuàng)面區(qū)域造成的熱損傷。一旦微針作用于創(chuàng)面，針尖便會刺透生物膜，在交變磁場作用下產(chǎn)生熱量，發(fā)揮清除細菌生物膜的作用。

圖1 盤形電磁場裝置（Disk-ZVS）和鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針的構(gòu)建以及用于慢性感染性創(chuàng)面的治療示意圖

圖2 盤形電磁場裝置（Disk-ZVS）產(chǎn)生的磁場與鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針相互作用的有限元模擬

該磁熱響應(yīng)雙層微針由功能化透明質(zhì)酸（HA）、氧化鐵（Fe?O?）和膠束保護的硒納米顆粒（SeNPs@LAS）組成，其制備示意圖、形貌、力學性能、元素組成及熒光染色表征如圖3所示，證明了該雙層微針的成功制備。

圖3 鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針的制備和基本表征示意圖

與近紅外光相比，磁場可自由穿透皮膚和其他人體器官，且無強度衰減。本研究中結(jié)合微針貼片這種有序陣列組成的獨特結(jié)構(gòu)，可有效穿刺創(chuàng)面硬痂，深入細菌生物膜，實現(xiàn)微創(chuàng)給藥及增強藥物滲透，最終抑制創(chuàng)面處金黃色葡萄球菌生物膜感染。同時，Disk-ZVS特殊線圈結(jié)構(gòu)的設(shè)計不僅可以用來增加磁場強度，還有效解決了應(yīng)用過程中的空間限制問題，相比于普通的螺線管線圈更適合用于體型更大的動物模型治療，為磁治療方案設(shè)計提供了一種新思路（圖4）。

圖4 盤形電磁場裝置（Disk-ZVS）產(chǎn)生磁場的拓展應(yīng)用及磁激發(fā)條件下鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針體外抗生物膜實驗

通過Disk-ZVS產(chǎn)生的電磁場以及制備得到的鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針能夠殺死深層細菌生物膜，同時微針降解釋放出的SeNPs@LAS能夠清除慢性創(chuàng)面部位的活性氧，并且能夠促進巨噬細胞從M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化。另外，釋放出的硒和鐵元素促進了上皮化和組織微血管的形成，并進一步促進了糖尿病創(chuàng)面的快速修復(fù)（圖5）。因此，借助于特殊設(shè)計的電磁系統(tǒng)Disk-ZVS和鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針可以有效向皮下基底層遞送磁熱響應(yīng)納米粒子，并通過遠程磁響應(yīng)方式產(chǎn)生尖端集中熱量殺死細菌生物膜。該系統(tǒng)實現(xiàn)了磁熱殺菌、深層無創(chuàng)組織穿透、抗炎和促進血管生成等多種功能一體化，具有廣闊的應(yīng)用前景。本項目的相關(guān)研究還在繼續(xù)進行中。

圖5 糖尿病創(chuàng)面感染模型的建立以及磁激發(fā)條件下鐵-硒-透明質(zhì)酸雙層微針進行磁誘導熱療的示意圖

以上研究結(jié)果近期以“Magnetic Field‐Directed Deep Thermal Therapy via Double‐Layered Microneedle Patch for Promoting Tissue Regeneration in Infected Diabetic Skin Wounds”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials期刊上。該論文通訊作者為陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院羅高興教授，于云龍研究員和劉興謀博士后。第一作者為陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院賀登峰博士后。