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一夜好夢,也許不再是夢!Nature首次揭示褪黑素受體結構

電子工程師 ? 來源:YXQ ? 2019-05-06 10:23 ? 次閱讀
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失眠,堪稱是現代 996 年輕人的必修課。當辛苦了一天的你終于躺上床,卻常常輾轉反側難以入睡,想到新一天的工作又將如浪潮般襲來,整個人都被絕望吞噬——不良睡眠宛如不斷重演的噩夢。

一個好消息是,由美國南加州大學的著名結構生物學家 Vadim Cherezov 帶領的國際團隊,利用 X 射線自由電子激光(XFEL),首次揭示人類兩種褪黑激素受體 MT1 和 MT2 的三維結構。這有助于搞清楚褪黑素的工作機制,促進治療睡眠障礙藥物的研發。兩篇研究同時發表在近期的 Nature 雜志上。

(圖片來源:Wall Street Journal)

在高等動物中,褪黑素由松果體中的松果體細胞產生,參與同步晝夜節律。當夜晚降臨,腺體產生的褪黑素水平上升,隨之與褪黑素受體 MT1 和 MT2 結合傳遞信號幫助入眠;當黎明到來,相應的褪黑素水平降低,用以告知機體新一天的到來。

但對于褪黑素,不同國家和地區的態度卻大不相同,究其原因,是由于人們對褪黑素作用于受體的機制不明。如果無法細致地了解受體蛋白的差異,就很難設計選擇性靶向特定受體的藥物。

(圖片來源: Yekaterina Kadyshevskaya)

在之前的研究中,科學家們已經了解到 MT1 和 MT2 這兩種褪黑素受體廣泛存在于人體中,MT1 受體在控制節律方面發揮重要作用,MT2 受體與體內褪黑素的周期變化活性緊密相關。

最新的研究顯示,MT1 和 MT2 都含有只允許褪黑素通過的狹窄通道。不僅如此,研究人員同時注意到,盡管二者結構相似,某些較大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2,這將為未來設計靶向 MT1 的藥物提供幫助。

“這些受體在人體中發揮著極其重要的作用,是制藥行業高度關注的主要藥物靶點,”參與了 MT2 結構解析工作的南加大博士后 Linda Johansson 介紹到,“通過這項工作,使得我們可以非常細致地了解褪黑素是如何與受體結合工作的”。

睡不好可不只是毀一天

幾乎所有的生物都需要睡覺,睡眠對于生物來說意義重大。

在睡眠中,生物的機體經歷了“充電”與“升級”。以大腦為例,大腦需要一定的興奮和抑制節律調節來保障活動的正常運行。通過睡眠,大腦得到有效的休息,并完成記憶。研究發現,長期缺乏睡眠會顯著降低認知能力,甚至誘發精神障礙。

據世界衛生組織統計,全球約 27% 的人存在睡眠問題。據中國睡眠研究會 2016 年公布的睡眠調查結果,中國成年人失眠發生率高達 38.2%,超過 3 億中國人有睡眠障礙,且這個數據在逐年攀升。

而褪黑素(melatonin)正是體內完成生物鐘調節的天然激素。在高等生物中,褪黑素由松果體中的松果體細胞產生,主要作用是激活褪黑素受體。而下丘腦經由視網膜接受每日光暗規律,影響褪黑素的產生。當夜幕降臨,松果體產生的褪黑素激活相應受體,困意襲來。

褪黑素受體屬于 G 蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptors , GPCRs)家族,由于 GPCR 在疾病中的重要作用,一直是各大藥廠的研發熱門,目前上市的藥物中約三分之一是通過與 GPCR 結合發揮作用。

褪黑素受體 MT1 和 MT2 同樣也得到了各大藥廠的關注。在以往的研究中,MT1 被認為在控制晝夜節律方面發揮重要作用,而 MT2 則被認為與體內褪黑素的周期變化活性密切相關。

但如果不能從結構上對這兩種受體有更詳細的了解,就很難設計靶向特定受體的有效藥物。

解密結構助力藥物設計

而結構生物學家 Vadim Cherezov 則帶領團隊解開了這個謎團。研究者們通過 X 射線自由電子激光(XFEL),首次獲得了人類兩種褪黑素受體的高分辨率三維結構。

結果顯示,MT1 和 MT2 都含有只允許褪黑素通過的狹窄通道。不僅如此,研究人員同時注意到,某些較大的化合物似乎只靶向 MT1 而非 MT2,這將為未來設計靶向 MT1 的藥物提供幫助。

“通過比較 MT1 和 MT2 受體的三維結構,我們可以更好地區分二者之間的結構差異,以及它們在生物節律中的作用,”研究的共同作者之一,Wei Liu 介紹到。“有了這些結構信息,靶向單一受體的藥物分子設計將會變得更加容易。而這種“專一”性對減少不必要的副作用來說至關重要。”

睡不著、睡不夠、睡不好是現代人身上的三道魔咒,日益威脅著人們的健康。每個人或多或少都有一些關于睡眠的辛酸故事。而今,隨著褪黑素受體結構的解析,人類對抗睡眠障礙的藥物研發也將翻開新的篇章。

一夜好夢,也許不再是夢。

聲明:本文內容及配圖由入駐作者撰寫或者入駐合作網站授權轉載。文章觀點僅代表作者本人,不代表電子發燒友網立場。文章及其配圖僅供工程師學習之用,如有內容侵權或者其他違規問題,請聯系本站處理。 舉報投訴

原文標題:996還睡不好?也許這次有救了:Nature首次揭示褪黑素受體結構

文章出處:【微信號:deeptechchina,微信公眾號:deeptechchina】歡迎添加關注!文章轉載請注明出處。

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